公开(公告)号：CN107383033A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710512805.8

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/048 ,  C07D307/24 ,  C07D307/30

CPC分类号： C07D491/048 ,  C07B2200/07 ,  C07D307/24 ,  C07D307/30

摘要： 本发明涉及一种顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，第一步，化合物1以硼氢化钠为还原剂在乙醇溶剂中反应得到化合物2，第二步，化合物2以四氢呋喃为溶剂在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下得到化合物3，第三步，化合物3和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺以二氯甲烷为溶剂在三氟醋酸的作用下室温反应得到化合物4，第四步，化合物4和氯化亚砜在甲醇回流条件下反应得到化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钯催化剂和Boc酸酐辅剂，催化氢化反应得到最终化合物6。

公开(公告)号：CN107312011A

公开(公告)日：2017-11-03

申请号：CN201710512798.1

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/10

CPC分类号： C07D487/10

摘要： 本发明涉及一种外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4；反应式如下：

公开(公告)号：CN103073548A

公开(公告)日：2013-05-01

申请号：CN201310047734.0

申请日：2013-02-06

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

发明人： 杨彩民 ,  毛延军 ,  陈琳琳 ,  唐小伍 ,  钱国磊 ,  赵洪宾 ,  李继成 ,  崔娣 ,  于凌波

IPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明涉及6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的制备方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明反应式如下：，本发明获得的6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用。

公开(公告)号：CN107383034A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710512811.3

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/048

CPC分类号： C07D491/048 ,  C07B2200/07

摘要： 本发明涉及一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分七步，首先由2-溴乙醇和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2。然后化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3。化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4。化合物4上氯甲酸苄酯得到化合物5。化合物5硼烷还原得到化合物6。最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气过夜反应得到目标化合物7。化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终目标化合物8。

公开(公告)号：CN103073547A

公开(公告)日：2013-05-01

申请号：CN201310047663.4

申请日：2013-02-06

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

发明人： 陈雅婷 ,  任文武 ,  孟庆洪 ,  宁振翠 ,  芮甜甜 ,  孙宝龙 ,  王庆伟 ,  袁晓斌 ,  于凌波

IPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明涉及一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和丙烯酸甲酯发生一个Michael加成反应得到化合物2，然后是3+2反应生成化合物3，氢化还原化合物3的硝基后分子内氨酯交换得到化合物4，化合物4用氢化铝锂还原酰胺得到化合物5，化合物5氢化脱去苄基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物。反应式如下：。

公开(公告)号：CN105017268A

公开(公告)日：2015-11-04

申请号：CN201410152137.9

申请日：2014-04-16

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司

发明人： 刘月领 ,  徐学芹 ,  周强 ,  安自强 ,  白雪 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  于华 ,  夏章洋 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/107

CPC分类号： C07D491/107

摘要： 本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法。主要解决现有合成路线用到的试剂价格昂贵，危险性大，不适合工业化生产的技术问题。采用三步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入 1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应液室温过夜得到 1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高碘酸钠的乙腈水溶液中，80℃搅拌16个小时得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷；第三步，将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷。

公开(公告)号：CN103073481A

公开(公告)日：2013-05-01

申请号：CN201310047744.4

申请日：2013-02-06

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

发明人： 安自强 ,  任文武 ,  徐洋洋 ,  毕增梁 ,  沈万军 ,  邵文庆 ,  徐学芹 ,  何燕平 ,  刘昌平 ,  吴明昆 ,  于凌波

IPC分类号： C07D209/54

摘要： 本发明涉及一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明以1-苄基吡咯烷-2-酮与乙基溴化镁试剂为原料，先制备4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷，然后用氯甲酸氯乙酯来制备4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐。反应式如下：，本发明获得的4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN107216332B

公开(公告)日：2019-04-30

申请号：CN201710512804.3

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明生物技术股份有限公司 ,  无锡合全药业有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  于凌波 ,  王瑞琪 ,  刘月领 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  安自强 ,  吴艳 ,  徐富军 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及叔丁基‑7‑（羟甲基）‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑甲酸基酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1H‑吡唑‑3‑甲醛，通过五部步合成了叔‑丁基‑7‑(羟甲基)‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5(6H)‑甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。反应式如下：，本发明获得的产物为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN107216332A

公开(公告)日：2017-09-29

申请号：CN201710512804.3

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  于凌波 ,  王瑞琪 ,  刘月领 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  安自强 ,  吴艳 ,  徐富军 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及叔丁基‑7‑（羟甲基）‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑甲酸基酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1H‑吡唑‑3‑甲醛，通过五部步合成了叔丁基-7‑(羟甲基)‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5(6H)‑甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。反应式如下：，本发明获得的产物为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN105440041A

公开(公告)日：2016-03-30

申请号：CN201511006886.1

申请日：2015-12-30

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司

发明人： 于凌波 ,  李红 ,  毛延军 ,  唐小伍 ,  钱国磊 ,  郭泽民 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  鲍薇泽 ,  吴东平 ,  袁超伟 ,  周强 ,  胡浩 ,  尚慕宏 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： Y02P20/55 ,  C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法。主要解决目前没有有效的工业化合成方法的技术问题。本发明的技术方案：一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法，包括以下步骤：采用2步法合成，第一步以常规原料3-甲基吡嗪2-胺为起始原料通过与溴代丙酮酸乙酯反应得到季铵盐，季铵盐然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸；第二步，乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸在钯催化下氢化吡嗪环，然后上Boc保护生成的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸。