公开(公告)号：CN105541870B

公开(公告)日：2018-01-16

申请号：CN201610071172.7

申请日：2016-02-01

申请人： 广东金城金素制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  许蕾 ,  朱旭伟 ,  马庆双 ,  周白水 ,  王雷

IPC分类号： C07D501/36 ,  C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  A61K9/14

摘要： 本发明公开了一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼‑碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑、7‑ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25‑35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体通过低温乙腈‑水萃取步骤纯化精制。本发明提供的制备方法能降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。

公开(公告)号：CN105418641B

公开(公告)日：2018-08-10

申请号：CN201511033560.8

申请日：2015-12-30

申请人： 广东金城金素制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  许蕾 ,  朱旭伟 ,  马庆双 ,  周白水 ,  王雷

IPC分类号： C07D501/36 ,  C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D417/12 ,  A61K31/546 ,  A61P31/04

摘要： 本发明公开了一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂，“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”获得国家科技进步二等奖，第三代头孢抗菌素中间体AE活性酯是影响头孢曲松钠内在质量的关键因素，包括以下步骤：(a)在三氟化硼‑乙腈作为催化剂，乙腈作为溶剂的条件下，三嗪环和7‑ACA反应生成7‑ACT；(b)溶剂中加入三乙胺、氨噻肟酸，降温搅拌中缓慢滴加氯甲酸酯类活化剂，搅拌后加入7‑ACT一锅反应，得到头孢曲松；(c)加入成盐剂得到头孢曲松钠。该制备方法避免使用价格较高的缩合剂，同时缩短了工艺路线，操作简单，反应条件温和，产品收率高，纯度好，易于工业化生产。

公开(公告)号：CN105440055B

公开(公告)日：2017-11-07

申请号：CN201511032909.6

申请日：2015-12-30

申请人： 广东金城金素制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  许蕾 ,  朱旭伟 ,  马庆双 ,  周白水 ,  王雷

IPC分类号： C07D501/34 ,  C07D501/06 ,  A61K31/546 ,  A61K9/19 ,  A61P31/04

摘要： 本发明公开了一种原研制品质头孢呋辛酸及其药物制剂，其制备方法包括以下步骤：(1)反应加入呋喃铵盐、二硫化二苯并噻唑、苯胺、二氯甲烷、乙腈，三乙胺，搅拌升温，滴加亚磷酸三乙酯，保温反应，降温析晶，抽滤、烘干得中间体1；(2)7‑ACA水解后结晶、过滤、干燥得到中间体2；(3)四氢呋喃溶剂中，中间体1和中间体2N‑酰化反应；反应后，滴加氯磺酰异氰酸酯，水解制得头孢呋辛酸反应液；(4)将头孢呋辛酸反应液纯化精制制得头孢呋辛酸产品。本方法能有效降低异构体的含量，解决促进剂M的残留问题，方法操作简单、质量可靠，适宜于大规模工业化生产。

公开(公告)号：CN105713011B

公开(公告)日：2018-07-10

申请号：CN201610221366.0

申请日：2016-04-11

申请人： 广东金城金素制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  许蕾 ,  朱旭伟 ,  马庆双 ,  周白水 ,  王雷

IPC分类号： C07D501/22 ,  C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  A61K31/545 ,  A61K31/198 ,  A61P31/04

摘要： 本发明在KR840002043(B1)和US4235900(A)基础之上公开了一种原研制品质头孢拉定的制备方法，包括：(1)溶剂中加入双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，降温，加入保护后的7‑ADCA，混合后进行缩合反应；(2)反应结束后加入水、盐酸经水解反应，有机相层待用，水层真空蒸馏保留非馏出液；(3)非馏出液结晶过滤，滤液待用，滤饼洗涤干燥得到头孢拉定；(4)合并所述有机相层和所述滤液，回收提取头孢拉定。本发明还公开了原研制品质头孢拉定的组合物。本发明制备的头孢拉定及其组合物达到原研制品质，制备方法简单易行，整个流程反应条件相对温和，原料成本低，污染少，制备得到的头孢拉定组合物质量稳定、质量高。

公开(公告)号：CN105646541B

公开(公告)日：2018-01-30

申请号：CN201511028003.7

申请日：2015-12-30

申请人： 广东金城金素制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  许蕾 ,  朱旭伟 ,  马庆双 ,  周白水 ,  王雷

IPC分类号： C07D501/46 ,  C07D501/04 ,  A61K31/546 ,  A61K9/14 ,  A61P31/04

摘要： 本发明公开了一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂，“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”获得国家科技进步二等奖，头孢他啶活性酯是影响头孢他啶内在质量的关键因素，包括：(a)混合溶剂加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑、苯胺、2‑甲基吡啶，滴加亚磷酸三乙酯反应；(b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液回收；(c)加入至混合溶剂中和7‑APCA，滴加三乙胺，降温析晶过滤，得到头孢他啶叔丁酯，第二母液回收；(d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化后得到头孢他啶。本发明不使用高毒性的三苯基膦，废液废渣能充分回收再利用，方法安全、成本低、产率高，利于工业生产。

公开(公告)号：CN107080749A

公开(公告)日：2017-08-22

申请号：CN201710257004.1

申请日：2017-04-20

申请人： 广东金城金素制药有限公司

发明人： 傅苗青 ,  赵叶青 ,  孙滨 ,  朱旭伟 ,  周白水

IPC分类号： A61K31/546 ,  A61K9/14 ,  A61K47/26 ,  A61P31/04

CPC分类号： A61K31/546 ,  A61K9/145 ,  A61K47/26

摘要： 本发明公开了一种小儿用C13H11N8O4NaS3药物实体组合物及制剂。原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C13H11N8O4NaS3，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D‑吡喃葡萄糖酰胺。

公开(公告)号：CN108341776A

公开(公告)日：2018-07-31

申请号：CN201810331026.2

申请日：2018-04-13

申请人： 北京朗依制药有限公司沧州分公司 ,  北京朗依制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 孙滨 ,  张治中 ,  王萌 ,  张彤 ,  李建凯 ,  游亚新

IPC分类号： C07D215/28

摘要： 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氯喹那多的工艺。所述工艺以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多。本发明避免采用氯气为氯代原料，定量生成氯喹那多，提高了氯代反应的选择性和收率，同时，避免了氯气对环境的污染以及以氯气为氯代原料进行氯代反应的副反应，保证了氯喹那多的质量。

公开(公告)号：CN108530516A

公开(公告)日：2018-09-14

申请号：CN201810331512.4

申请日：2018-04-13

申请人： 北京朗依制药有限公司沧州分公司 ,  北京朗依制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 孙滨 ,  徐小翠 ,  张彤 ,  张治中 ,  王萌 ,  于宇航

IPC分类号： C07K5/078 ,  C07K1/14

摘要： 本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺。所述的合成提纯工艺是将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸分别加入到各自相应的单晶培育液中进行单晶培育，经缩合、水解、酸化、手性提纯，得到高手性纯度匹多莫德。本发明将含有D-硫代脯氨酸的L-硫代脯氨酸、含有D-焦谷氨酸的L-焦谷氨酸进行单晶培育达到拆分手性异构体的目的，再经手性柱将存在的所有手性异构体彻底去除。本发明克服了现有工艺无法彻底去除手性杂质的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保的方法。

公开(公告)号：CN108383834A

公开(公告)日：2018-08-10

申请号：CN201810331513.9

申请日：2018-04-13

申请人： 北京朗依制药有限公司沧州分公司 ,  北京朗依制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 孙滨 ,  徐小翠 ,  张彤 ,  王萌 ,  王坤 ,  李宗奇

IPC分类号： C07D413/12

摘要： 本发明涉及硝呋太尔，具体涉及一种硝呋太尔环合杂质的去除工艺。本发明所述的硝呋太尔环合杂质的去除工艺，包括制得肼解产物3-甲硫基-2-羟基-丙基肼，其是将3-甲硫基-2-羟基-丙基肼、碳酸二乙酯和甲醇钠混合后环合，过滤得环合母液，环合母液经过大孔树脂填料柱进行吸附处理，再与5-硝基糠醛缩合，重结晶得到硝呋太尔。本发明通过将环合母液经大孔树脂填料柱进行处理，使环合产物彻底与环合杂质以及其它杂质分离。本发明克服了现有工艺无法彻底去除环合杂质以及其它杂质的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。

公开(公告)号：CN108218895B

公开(公告)日：2019-06-18

申请号：CN201810330581.3

申请日：2018-04-13

申请人： 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 ,  北京金城泰尔制药有限公司 ,  山东金城医药集团股份有限公司

发明人： 孙滨 ,  王坤 ,  张治中 ,  张彤 ,  于宇航 ,  游亚新

IPC分类号： C07D513/04

摘要： 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。该方法以5‑氯‑3‑甲基磺酰胺噻吩‑2‑羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6‑氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑3‑羧酸甲酯‑1,1‑二氧化物。本发明利用烷基化和环合两步反应一锅法合成氯诺昔康中间体，避免使用硫酸二甲酯、氢化钠等危险试剂，且反应过程中无危险气体生成，减少了副反应的发生，改善了生产环境，保证了生产安全，简化了操作，提高了产物收率。