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公开(公告)号：CN102977012B
公开(公告)日：2015-06-03
申请号：CN201210558713.0
申请日：2012-12-20
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D213/803
摘要： 本发明公开一种4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，该方法包括如下步骤：（1）2-甲基-4-溴吡啶与氧化剂KMnO4在水介质中加热反应，过滤，滤液酸析得到中间体I；（2）中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲在碱催化下反应，反应液过滤得到粗产品，再经纯化得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。本发明的方法操作简单，无需特殊设备（如电化学设备），设备投资少，合成中不需要使用大量的强酸，废液处理成本低，对环境危害小，产物纯度高、收率可达60%以上，适合于工业放大生产。
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公开(公告)号：CN102234240B
公开(公告)日：2014-04-09
申请号：CN201110115779.8
申请日：2011-05-05
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07C229/26 , C07C227/18
CPC分类号： Y02P20/55
摘要： 本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）、L-苄氧羰基天冬酰在二乙酰碘苯作用下发生霍夫曼降解得到少一个碳原子的2，3-二氨基丙酸；（2）、将步骤（1）获得的产物与苯甲醛进行还原氨化得到苄基保护的化合物；（3）、将步骤（2）获得的产物与甲醛水溶液进行还原氨化得到其甲基取代衍生物；（4）、将步骤（3）获得的产物在钯碳催化剂的作用下催化氢化，同时脱去苄基保护基和苄氧羰基保护基，得到游离的氨基酸；（5）、步骤（4）获得的产物经过盐酸酸化得到L-BMAA盐酸盐。本发明工艺流程操作简便，各步中间体及终产品都不需要额外的步骤进行纯化，五步反应总收率超过了50%，且原料来源广泛，价格低廉，适合大规模工业化生产。
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公开(公告)号：CN102775404B
公开(公告)日：2015-06-03
申请号：CN201210217944.5
申请日：2012-06-28
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D471/04
摘要： 本发明公开一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，该方法包括如下步骤：将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶再在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，氯化产物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体，在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。该合成方法步骤简单，成本低，合成收率高，选择性高，各步所得产物均容易分离，适合于放大生产。
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公开(公告)号：CN102775404A
公开(公告)日：2012-11-14
申请号：CN201210217944.5
申请日：2012-06-28
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D471/04
摘要： 本发明公开一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，该方法包括如下步骤：将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶再在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，氯化产物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体，在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。该合成方法步骤简单，成本低，合成收率高，选择性高，各步所得产物均容易分离，适合于放大生产。
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公开(公告)号：CN103058913B
公开(公告)日：2015-09-30
申请号：CN201210539272.X
申请日：2012-12-13
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D209/46
摘要： 本发明公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，所述NBS溴化过程采用先双溴代后脱溴的路线得单溴纯品。本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产。
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公开(公告)号：CN102532303A
公开(公告)日：2012-07-04
申请号：CN201110435506.1
申请日：2011-12-22
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
摘要： 本发明涉及一种聚乙二醇缀合的艾塞那肽，其结构通式为（Ⅰ），其中，mPEG表示甲氧基聚乙二醇的残基；n取值为0-3；R表示去除一个氨基的艾塞那肽分子，所述氨基为艾塞那肽分子中赖氨酸残基的氨基或N末端组氨酸残基的氨基；所述聚乙二醇缀合的艾塞那肽的分子量为9800-110000。本发明还涉及该化合物的制备方法以及该化合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。本发明所提出的聚乙二醇缀合的艾塞那肽具有半衰期长、稳定性好、降糖效果好的优点。（Ⅰ）
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公开(公告)号：CN102234240A
公开(公告)日：2011-11-09
申请号：CN201110115779.8
申请日：2011-05-05
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07C229/26 , C07C227/18
CPC分类号： Y02P20/55
摘要： 本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）L-苄氧羰基天冬酰在二乙酰碘苯作用下发生霍夫曼降解得到少一个碳原子的2，3-二氨基丙酸；（2）将步骤（1）获得的产物与苯甲醛进行还原氨化得到苄基保护的化合物；（3）将步骤（2）获得的产物与甲醛水溶液进行还原氨化得到其甲基取代衍生物；（4）将步骤（3）获得的产物在钯碳催化剂的作用下催化氢化，同时脱去苄基保护基和苄氧羰基保护基，得到游离的氨基酸；（5）步骤（4）获得的产物经过盐酸酸化得到L-BMAA盐酸盐。本发明工艺流程操作简便，各步中间体及终产品都不需要额外的步骤进行纯化，五步反应总收率超过了50%，且原料来源广泛，价格低廉，适合大规模工业化生产。
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公开(公告)号：CN103058913A
公开(公告)日：2013-04-24
申请号：CN201210539272.X
申请日：2012-12-13
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D209/46
摘要： 本发明公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，所述NBS溴化过程采用先双溴代后脱溴的路线得单溴纯品。本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产。
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公开(公告)号：CN102977012A
公开(公告)日：2013-03-20
申请号：CN201210558713.0
申请日：2012-12-20
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07D213/803
摘要： 本发明公开一种4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成方法，该方法包括如下步骤：（1）2-甲基-4-溴吡啶与氧化剂KMnO4在水介质中加热反应，过滤，滤液酸析得到中间体I；（2）中间体I与N-甲基-N-亚硝基脲在碱催化下反应，反应液过滤得到粗产品，再经纯化得到4-溴吡啶-2-甲酸甲酯。本发明的方法操作简单，无需特殊设备（如电化学设备），设备投资少，合成中不需要使用大量的强酸，废液处理成本低，对环境危害小，产物纯度高、收率可达60%以上，适合于工业放大生产。
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公开(公告)号：CN102399235A
公开(公告)日：2012-04-04
申请号：CN201110326855.X
申请日：2011-10-25
申请人： 江苏弘和药物研发有限公司
IPC分类号： C07F5/04
摘要： 本发明涉及一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：2-氨基-5溴嘧啶与二碳酸二叔丁酯在催化剂4-二甲氨基吡啶的催化作用下反应，得到嘧啶2位氨基由两个叔丁氧羰基保护的产物；获得的产物在正丁基锂的作用下锂化后，与硼酸三异丙酯在氮气保护下，在-70至-80℃作用，5位溴转化为硼酸，在淬灭条件下，有部分产物会掉下一个叔丁氧羰基，最后得到的产物是混合物；获得的混合物在酸作用下，脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基嘧啶-5-硼酸；获得的产物和频哪醇在有机溶剂中回流分水，得到2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯。本发明工艺简单，生产效率高，可以放大生产。
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