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公开(公告)号：CN112410276B
公开(公告)日：2023-03-21
申请号：CN202011364791.8
申请日：2020-11-27
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及基因工程与酶工程技术领域，尤其是一种2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶重组菌株及构建方法和应用，所述重组菌株以pET‑30a质粒为载体，表达2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶基因；所述2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶基因的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本发明在大肠杆菌中实现了重组表达，手性选择ee值可达100％，可以替代现有的化学法进行(S)‑2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙醇的高效清洁生产。
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公开(公告)号：CN112662637B
公开(公告)日：2022-11-11
申请号：CN202011491582.X
申请日：2020-12-17
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明公开了一种甲酸脱氢酶突变体及其制备方法和应用，属于生物工程领域。甲酸脱氢酶突变体的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示；其氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。将甲酸脱氢酶突变体的目的基因导入大肠杆菌获得含有该基因的基因工程菌，通过培养该基因工程菌和优化发酵工艺，实现重组甲酸脱氢酶的制备，并将其应用于生物催化反应制备(3R,5R)‑3,5‑二羟基己酸酯类化合物。本发明提供了一种催化活性和酶稳定性均较好的甲酸脱氢酶突变体，可用于(3R,5R)‑3,5‑二羟基己酸酯类化合物的合成，能够大幅度提高底物的转化率，得到高光学纯度的产品，极大地降低了医药中间体的生产成本。
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公开(公告)号：CN113583927A
公开(公告)日：2021-11-02
申请号：CN202110772022.X
申请日：2021-07-08
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及药物合成及酶工程技术领域，尤其是一种重组枯草芽孢杆菌及制备的转氨酶和应用，其中，将如SEQ ID NO：1所示的生物酶基因连接到pHT43质粒的BamHI和ZraI位点，然后转化到Bacillus subtilisATCC6633中进行表达，即得重组枯草芽孢杆菌。采用该重组枯草芽孢杆菌制得的转氨酶用于合成西他列汀，由化合物II作为起始原料，在缓冲液、助溶剂、辅酶PLP、氨基供体的存在下，经转氨酶催化转化为西他列汀，其反应路线为，
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公开(公告)号：CN113481121A
公开(公告)日：2021-10-08
申请号：CN202110732866.1
申请日：2021-06-30
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及生物制药技术领域，尤其是一种双菌生物催化剂及在合成西他列汀中的应用，该双菌生物催化剂由枯草芽孢杆菌全细胞催化剂和巨大芽孢杆菌全细胞催化剂组成，二者的质量比为1:0.1～1，所述枯草芽孢杆菌全细胞催化剂由含有如SEQ ID NO：1所示外源基因的重组枯草芽孢杆菌的工程菌制得。用于合成西他列汀时，由化合物II作为起始原料，在缓冲液、助溶剂、辅酶PLP、氨基供体的存在下，经双菌生物催化剂催化转化为西他列汀，其反应路线为，
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公开(公告)号：CN113481121B
公开(公告)日：2023-02-28
申请号：CN202110732866.1
申请日：2021-06-30
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及生物制药技术领域，尤其是一种双菌生物催化剂及在合成西他列汀中的应用，该双菌生物催化剂由枯草芽孢杆菌全细胞催化剂和巨大芽孢杆菌全细胞催化剂组成，二者的质量比为1:0.1～1，所述枯草芽孢杆菌全细胞催化剂由含有如SEQ ID NO：1所示外源基因的重组枯草芽孢杆菌的工程菌制得。用于合成西他列汀时，由化合物II作为起始原料，在缓冲液、助溶剂、辅酶PLP、氨基供体的存在下，经双菌生物催化剂催化转化为西他列汀，其反应路线为，
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公开(公告)号：CN112626144B
公开(公告)日：2023-03-17
申请号：CN202011541526.2
申请日：2020-12-23
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及基因工程与酶工程技术领域，尤其是一种替诺福韦中间体(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的生物合成方法，以重组的羰基还原酶为催化剂，所述羰基还原酶基因的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，在NADP+、辅酶循环酶、缓冲液存在的条件下，催化化合物II还原成目的产物化合物I(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤，合成路线如下：该路线获得了高ee值的产物，ee值大于99％，其底物转化率>90％，催化效率为1；可以替代现有的化学法进行(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的高效清洁生产。
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公开(公告)号：CN111349049B
公开(公告)日：2022-11-11
申请号：CN202010319934.7
申请日：2020-04-22
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC分类号： C07D241/24
摘要： 本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺，法匹拉韦合成方法包括以下步骤：1)以2‑氨基丙二酸二酰胺、乙二醛为原料，经过环合反应生成化合物Ⅲ；2)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ；3)化合物Ⅳ在氟气、溶剂及催化剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ；4)化合物Ⅴ脱苄基保护生成法匹拉韦。同其他法匹拉韦合成路线相比，本发明合成路线通过高选择性的氟代反应，从而缩短了整个工艺路线，大大降低了生产成本，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN112342204B
公开(公告)日：2022-05-31
申请号：CN202011360171.7
申请日：2020-11-27
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及酶工程技术领域，尤其是一种达比加群中间体的酶催化合成方法及脂肪酶，该方法化合物II和化合物III为底物，以优化后的CALB为催化剂，生物催化制备化合物I，反应式为本发明方法制备操作简便，对环境友好，成本低，实现了C‑N的酶催化成键，具有很好的应用前景。
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公开(公告)号：CN113481179A
公开(公告)日：2021-10-08
申请号：CN202110703744.X
申请日：2021-06-24
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
摘要： 本发明涉及生物制药技术领域，尤其是一种脱卤酶和制备方法及在制备阿托伐他汀中间体中的应用，该脱卤酶的核苷酸序列如SEQ ID No：2所示。在制备阿托伐他汀中间体时，以化合物II为底物，在所述脱卤酶和缓冲液的存在下，进行生物催化反应生成阿托伐他汀中间体，即化合物I；合成路线为：该制备方法简单方便，经济实用，实现了阿托伐他汀手性中间体的高效合成。
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公开(公告)号：CN113512569B
公开(公告)日：2023-04-18
申请号：CN202110272153.1
申请日：2021-03-12
申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC分类号： C12P13/00 , C07C221/00 , C07C225/16
摘要： 本发明涉及生物制药技术领域，尤其是一种洛匹那韦中间体酶催化合成方法，包括以下步骤：1)化合物Ⅳ与三氟乙酸在溶剂中反应，制得化合物Ⅲ；然后向反应瓶中加入碳酸氢钠、水、溶剂和化合物Ⅲ，开启搅拌，降温至‑5～5℃左右，向反应瓶内加入溴化钾和Tempo，滴加次10％氯酸钠溶液，TLC监控反应体系；反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌，水层用溶剂萃取，合并有机层，浓缩至干，重结晶，析晶后抽滤，干燥，得到化合物II；2)以化合物II为底物，在酮羰基还原酶、辅酶、酶循环氢供体、辅酶循环酶、助溶剂和缓冲液的存在下，进行生物催化反应生成洛匹那韦中间体，即化合物I。本发明的合成方法反应条件温和，对环境友好，实现了手性中间体的绿色合成。
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