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    一种依鲁替尼的合成方法
    2.
    发明授权
    一种依鲁替尼的合成方法 有权

    公开(公告)号：CN114195790B

    公开(公告)日：2023-01-06

    申请号：CN202111367532.5

    申请日：2021-11-18

    申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司

    发明人： 陈本顺 ,  徐春涛 ,  石利平 ,  尹强 ,  邱磊 ,  李大伟 ,  张维冰 ,  朱萍 ,  童林

    IPC分类号： C07D487/04

    摘要： 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；(2)将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应。经后处理得到化合物I，即依鲁替尼。本方法总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。

    一种沙库巴曲药物中间体的合成方法
    3.
    发明授权
    一种沙库巴曲药物中间体的合成方法 有权

    公开(公告)号：CN112592294B

    公开(公告)日：2022-05-13

    申请号：CN202011526203.6

    申请日：2020-12-22

    申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司

    发明人： 陈本顺 ,  叶金星 ,  石利平 ,  徐春涛 ,  朱萍 ,  程瑞华 ,  孙伟振 ,  张维冰 ,  万新强 ,  童林 ,  王欢

    IPC分类号： C07C269/06 ,  C07C269/08 ,  C07C271/18

    摘要： 本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，合成路线如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。本发明选用二异丁基氢化铝来替代遇水易发生爆炸性分解的四氢铝锂。该反应操作简单，收率较高，适合工业化大规模生产。

    一种依鲁替尼的制备方法
    4.
    发明公开
    一种依鲁替尼的制备方法 有权

    公开(公告)号：CN114276355A

    公开(公告)日：2022-04-05

    申请号：CN202210092683.2

    申请日：2022-01-26

    申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司

    发明人： 石利平 ,  宋继国 ,  尹强 ,  李大伟 ,  邱磊 ,  朱萍 ,  徐春涛

    IPC分类号： C07D487/04

    摘要： 本发明涉及一种依鲁替尼的制备方法，在微通道反应器中以化合物III、化合物IV、三苯基膦和偶氮化合物为原料，在温度为20～50℃和时间为20～200s的条件下制备中间产物化合物II，再将所得化合物II进行还原和酰胺化反应得到目标产物化合物I，具体合成路线如下。在反应过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，副产物含量低，后处理简单，中间产物化合物II的收率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上；所得中间产物用于制备目标产物依鲁替尼时，可以极大提高目标产物的收率和纯度，收率达到89％以上，纯度达到99％以上。

    一种依鲁替尼的合成方法
    5.
    发明公开
    一种依鲁替尼的合成方法 有权

    公开(公告)号：CN114195790A

    公开(公告)日：2022-03-18

    申请号：CN202111367532.5

    申请日：2021-11-18

    申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司

    发明人： 陈本顺 ,  徐春涛 ,  石利平 ,  尹强 ,  邱磊 ,  李大伟 ,  张维冰 ,  朱萍 ,  童林

    IPC分类号： C07D487/04

    摘要： 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；(2)将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应。经后处理得到化合物I，即依鲁替尼。本方法总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。

    一种(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法及转氨酶
    7.
    发明公开
    一种(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法及转氨酶 审中-实审

    公开(公告)号：CN118638756A

    公开(公告)日：2024-09-13

    申请号：CN202410671723.8

    申请日：2024-05-28

    申请人： 江苏阿尔法药业股份有限公司

    发明人： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

    IPC分类号： C12N9/10 ,  C12N15/70 ,  C12N15/54 ,  C07D211/56 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

    摘要： 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的制备方法及转氨酶，其合成路线为#imgabs0#包括：1)以化合物IV作为起始原料，在异丙胺盐酸缓冲溶液、辅酶PLP、溶剂水的存在下，经转氨酶催化转化得到含有化合物III的产物；2)将含有化合物III的产物与二碳酸二叔丁酯进行反应，得到化合物II；3)将化合物II与盐酸乙醇进行反应，得到化合物I。本发明将生物法与化学法相结合，以化合物IV为底物，在酶法反应阶段，可直接获得R构型的中间体化合物III，操作方法简单，反应条件温和，对环境友好，并且产物可以不经分离直接用于下一步，省去繁琐的后处理过程，节约了成本，适合放大生产。