公开(公告)号：CN114957257B

公开(公告)日：2024-11-01

申请号：CN202210282271.5

申请日：2022-03-21

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 马宁宁 ,  刘晓莲 ,  董永广 ,  王晓凤 ,  段广播 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  马凤霞 ,  王莉莉 ,  张晓灿 ,  何晓晨 ,  张云 ,  王玉虎 ,  郝新庭

IPC分类号： C07D475/04

摘要： 本发明提供一种5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，包括：首先将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，然后四氢叶酸发生甲基化反应得到5‑甲基四氢叶酸，之后将5‑甲基四氢叶酸经酸溶精制处理后再与钙盐生成5‑甲基四氢叶酸钙；其中，所述酸溶精制处理具体为：首先将5‑甲基四氢叶酸溶解于浓盐酸中，然后加入纯化水析出类白色固体，再经固液分离得到精制后5‑甲基四氢叶酸。本发明中通过对5‑甲基四氢叶酸进行酸溶精制处理，使得中间体5‑甲基四氢叶酸的纯度提高，从而提高最终产品5‑甲基四氢叶酸钙的纯度。

公开(公告)号：CN117143020A

公开(公告)日：2023-12-01

申请号：CN202311106830.8

申请日：2023-08-30

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 肖辉 ,  董永广 ,  刘晓莲 ,  马宁宁 ,  王晓凤 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  杨福华 ,  蔡世恒 ,  赵明茹 ,  张少萌 ,  李焕君

IPC分类号： C07D231/48

摘要： 本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种控制安乃近杂质4‑N亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4‑甲酰氨基安替比林溶于水后，同时加入硫酸二甲酯和碱液进行反应，得到甲基化料液；将得到的甲基化料液经水解、中和后静置分层，取上层4‑甲氨基安替比林油降温析晶，得到4‑甲氨基安替比林固体；将得到的4‑甲氨基安替比林固体、乙醇、焦亚硫酸钠、活性炭、甲醛混合后进行反应，得到安乃近；所述4‑甲酰氨基安替比林中4‑氨基安替比林的质量百分含量不超过1.5％。本发明制备得到的安乃近中4‑N亚甲基磺酸钠安乃近(未知杂质)含量≤0.05％，符合欧洲药典的规定。

公开(公告)号：CN118791468A

公开(公告)日：2024-10-18

申请号：CN202410795349.2

申请日：2024-06-19

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 肖辉 ,  马宁宁 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  董永广 ,  刘晓莲 ,  段广播 ,  薛雷 ,  常红还

IPC分类号： C07D401/14

摘要： 本发明涉及医药合成技术领域。具体地，本发明涉及一种制备具有约≥99.9％的纯度的托比司他的方法。本发明的制备方法包括将中间体N‑(亚胺基(4‑吡啶基)甲基)‑2‑氰基异烟酰肼提纯后再进行环合反应。本发明的方法通过控制所述中间体的杂质含量，使其纯度达到约≥99.9％，不仅有利于下一步的环合反应的进行，而且使得由环合反应获得的托比司他在仅经简单的过滤、洗涤和干燥后即可具有高达99.9％以上的极高纯度。本发明的方法无需使最终的产品进一步经历重结晶或成盐转换等复杂的除杂工艺，即可满足质量要求，且收率大大提高。本发明的方法简单易操作，能耗低，工艺成本低，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN118459401A

公开(公告)日：2024-08-09

申请号：CN202410577826.8

申请日：2024-05-10

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 马宁宁 ,  董永广 ,  魏晶磊 ,  武胜 ,  刘晓莲 ,  韩啸 ,  杨藏军 ,  王晓凤 ,  王莉莉 ,  康倩 ,  王丽 ,  王健 ,  赵彤玮 ,  段广播 ,  薛雷 ,  刘晓薇 ,  息晓旭 ,  李华

IPC分类号： C07D213/86

摘要： 本发明提供了一种托比司他中间体及其制备方法，涉及有机药物合成的技术领域，包括如下步骤：首先将2‑氰基异烟酸甲酯溶液和水合肼溶液同时进入夹套反应釜底部，进行肼解反应，制得含有2‑氰基异烟酰肼的反应液；其中，在搅拌作用下，反应釜中料液从底部往上翻，使制得的含有2‑氰基异烟酰肼的反应液到达出料口，进入水析罐中；再将水加入水析罐中，与2‑氰基异烟酰肼进行析晶反应，获得托比司他中间体。本发明采用常温肼解化，反应条件温和可控，易于操作，产品纯度高，收率高。

公开(公告)号：CN117050084A

公开(公告)日：2023-11-14

申请号：CN202310944889.8

申请日：2023-07-28

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 肖辉 ,  赵明茹 ,  刘晓莲 ,  马宁宁 ,  董永广 ,  王云跃 ,  王健 ,  贾树红 ,  任宁宁 ,  韩啸 ,  杨藏军 ,  孙若飞

IPC分类号： C07D475/04

摘要： 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种控制叶酸杂质G含量的叶酸的制备方法，包括以下步骤：将抗氧化剂溶于水加热，加入N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸、2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐、1,1,3‑三氯丙酮，加碱液控制溶液pH为2.3‑2.6，再控制溶液pH为3‑3.5，得叶酸粗品；叶酸粗品用酸液溶解，经水析、抽滤，得酸提物；酸提物加水搅拌，碱液调节pH至9.0‑9.5，用酸液调节pH至2.8‑3.0，抽滤、洗涤，得叶酸；1,1,3‑三氯丙酮中1,1,1‑三氯丙酮和1,1‑二氯丙酮的总质量含量不超过0.5％；水析后酸液中酸的质量分数为4‑8％。本发明制备出叶酸中杂质G的含量≤0.3％。

公开(公告)号：CN116606231A

公开(公告)日：2023-08-18

申请号：CN202310579095.6

申请日：2023-05-22

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 董永广 ,  刘晓莲 ,  马宁宁 ,  徐亚威 ,  魏晶磊 ,  王云跃 ,  康倩 ,  张晓灿 ,  王莉莉 ,  李华 ,  孙若飞 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  段广播

IPC分类号： C07C303/40 ,  C07C311/37

摘要： 本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种对磺酰胺苯肼盐酸盐及其制备方法。本发明提供了一种对磺酰胺苯肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将亚硝酸盐溶液和磺胺盐酸溶液混合依次经过重氮化反应、还原反应、水解反应、成盐反应后，得到对磺酰胺苯肼盐酸盐；在所述重氮化反应步骤中，反应温度为40‑60℃；在所述重氮化反应步骤中，所述磺胺盐酸溶液与亚硝酸盐进入反应釜底部，在搅拌的作用下，料液从底部往上翻，到达出料口，使生成的重氮盐进入到还原罐中。本发明采用中温重氮化，反应条件温和，易于操作，产品质量好，杂质少。

公开(公告)号：CN114591330B

公开(公告)日：2023-06-06

申请号：CN202210247880.7

申请日：2022-03-14

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 刘晓莲 ,  马宁宁 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  郝新庭 ,  王莉莉 ,  张晓灿 ,  张云 ,  李华 ,  支永强 ,  何晓晨 ,  马凤霞 ,  段广播 ,  王玉虎

IPC分类号： C07D475/04

摘要： 本发明提供一种亚叶酸钙的制备方法，包括：首先将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，然后四氢叶酸发生甲酰化反应得到5,10‑亚甲基四氢叶酸，再与盐酸成盐为5,10‑亚甲基四氢叶酸盐酸盐，之后将5,10‑亚甲基四氢叶酸盐酸盐水解后再与钙盐生成亚叶酸钙；其中，在所述四氢叶酸发生甲酰化反应得到5,10‑亚甲基四氢叶酸中，在低温时加入甲酸甲酯与四氢叶酸反应，然后升温加入甲酸，继续反应；本发明通过采用两种甲酰化试剂进行甲酰化反应，降低了反应温度，减少了甲酸用量及减压浓缩时间，提高了中间体5,10‑亚甲基四氢叶酸的纯度，进而提高了亚叶酸钙的质量。

公开(公告)号：CN115894271A

公开(公告)日：2023-04-04

申请号：CN202211497629.2

申请日：2022-11-25

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 杨藏军 ,  董永广 ,  马宁宁 ,  刘晓莲 ,  王晓凤 ,  卢朝湖 ,  徐亚威 ,  王莉莉 ,  段广播 ,  韩啸 ,  蔡世恒

IPC分类号： C07C231/02 ,  C07C231/24 ,  C07C233/25

摘要： 本发明属于对乙酰氨基酚杂质去除技术领域，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法。本发明的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；将对乙酰氨基酚粗品依次进行脱色处理、过滤处理、重结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚精品；稀酸中醋酸的质量分数为40‑45％。本发明通过降低酰化母液中醋酸浓度来减少对乙酰氨基酚与冰醋酸的酯化反应，从而降低对乙酰氨基酚中杂质H含量。另外，此工艺调整并未对其他杂质的去除和最终产品收率产生明显不利影响。

公开(公告)号：CN113248440B

公开(公告)日：2022-11-04

申请号：CN202110558909.9

申请日：2021-05-21

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 刘晓莲 ,  马宁宁 ,  杨福华 ,  蔡世恒 ,  郝新庭 ,  滕宝红 ,  杨藏军 ,  郭孟茜 ,  魏蒙蒙 ,  武胜

IPC分类号： C07D231/50

摘要： 本发明公开了一种4‑甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：先将甲酸甲酯加入至含有4‑氨基安替比的原料中，于30～45℃条件下进行甲酰化反应；然后升温，加入甲酸，继续反应；最后去除甲醇，降温结晶，离心得4‑甲酰胺基安替比林。本申请的合成方法中，将甲酸甲酯作为4‑甲酰胺基安替比林的酰化试剂，4‑甲酰胺基安替比林合成过程中降低了反应温度，减少了4‑氨基安替比林氧化杂质的生成，提高了4‑甲酰胺基安替比林质量，并且，通过循环利用后续工序产生的副产甲酸甲酯，大幅降低甲酸消耗，节约了成本。

公开(公告)号：CN118908890A

公开(公告)日：2024-11-08

申请号：CN202410968190.X

申请日：2024-07-18

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 肖辉 ,  马宁宁 ,  韩啸 ,  杨藏军 ,  董永广 ,  刘晓莲 ,  段广播 ,  魏晶磊 ,  蔡世恒 ,  魏蒙蒙 ,  孙若飞 ,  王健 ,  康倩 ,  王莉莉 ,  李焕君

IPC分类号： C07D213/86

摘要： 本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种2‑氰基异烟酰肼的制备方法，该制备方法包括以下步骤：以至少有两个进料口的管式反应器为反应设备，将反应液a和反应液b分别接入管式反应器的两个进料口，反应液在管式反应器中剧烈碰撞，完成反应生成2‑氰基异烟酰肼料液，过滤后得到2‑氰基异烟酰肼；其中，所述反应液a为2‑氰基异烟酸甲酯的醇溶液，所述反应液b为水合肼的水溶液。本发明提供的制备方法的合成反应时间较短、收率高、制备的2‑氰基异烟酰肼纯度较高。