公开(公告)号：CN114957257B

公开(公告)日：2024-11-01

申请号：CN202210282271.5

申请日：2022-03-21

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 马宁宁 ,  刘晓莲 ,  董永广 ,  王晓凤 ,  段广播 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  马凤霞 ,  王莉莉 ,  张晓灿 ,  何晓晨 ,  张云 ,  王玉虎 ,  郝新庭

IPC分类号： C07D475/04

摘要： 本发明提供一种5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，包括：首先将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，然后四氢叶酸发生甲基化反应得到5‑甲基四氢叶酸，之后将5‑甲基四氢叶酸经酸溶精制处理后再与钙盐生成5‑甲基四氢叶酸钙；其中，所述酸溶精制处理具体为：首先将5‑甲基四氢叶酸溶解于浓盐酸中，然后加入纯化水析出类白色固体，再经固液分离得到精制后5‑甲基四氢叶酸。本发明中通过对5‑甲基四氢叶酸进行酸溶精制处理，使得中间体5‑甲基四氢叶酸的纯度提高，从而提高最终产品5‑甲基四氢叶酸钙的纯度。

公开(公告)号：CN113058529B

公开(公告)日：2023-01-31

申请号：CN202110343139.6

申请日：2021-03-30

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 马胜义 ,  魏蒙蒙 ,  徐亚威 ,  魏晶磊 ,  刘晓莲 ,  王光强 ,  蔡世恒 ,  商文雨 ,  王健 ,  孙若飞 ,  代国爱 ,  焦银蕾 ,  段广播

IPC分类号： B01J19/18 ,  B01J19/00 ,  B01J4/00 ,  C07D231/52

摘要： 本发明提供一种4‑亚硝基安替比林的连续化制备方法，包括以下步骤：步骤S1、配制硫酸安替比林溶液；步骤S2、配制亚硝酸钠水溶液；步骤S3、将硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别加入进料罐中，控制进料罐中的温度，两种物料反应，得到半成品4‑亚硝基安替比林；步骤S4、将半成品4‑亚硝基安替比林通过连接管进入出料罐中，控制出料罐的温度，搅拌反应，经出料口流出，得到成品4‑亚硝基安替比林。本发明中的进料和出料同时进行，实现了4‑亚硝基安替比林连续化生成，且能够很好的避免反应时间过长或反应不充分的情况发生，所制备的4‑亚硝基安替比林的产率高、杂质含量少，为后续提纯过程简单，大大降低了提纯成本。

公开(公告)号：CN118791468A

公开(公告)日：2024-10-18

申请号：CN202410795349.2

申请日：2024-06-19

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 肖辉 ,  马宁宁 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  董永广 ,  刘晓莲 ,  段广播 ,  薛雷 ,  常红还

IPC分类号： C07D401/14

摘要： 本发明涉及医药合成技术领域。具体地，本发明涉及一种制备具有约≥99.9％的纯度的托比司他的方法。本发明的制备方法包括将中间体N‑(亚胺基(4‑吡啶基)甲基)‑2‑氰基异烟酰肼提纯后再进行环合反应。本发明的方法通过控制所述中间体的杂质含量，使其纯度达到约≥99.9％，不仅有利于下一步的环合反应的进行，而且使得由环合反应获得的托比司他在仅经简单的过滤、洗涤和干燥后即可具有高达99.9％以上的极高纯度。本发明的方法无需使最终的产品进一步经历重结晶或成盐转换等复杂的除杂工艺，即可满足质量要求，且收率大大提高。本发明的方法简单易操作，能耗低，工艺成本低，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN118459401A

公开(公告)日：2024-08-09

申请号：CN202410577826.8

申请日：2024-05-10

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 马宁宁 ,  董永广 ,  魏晶磊 ,  武胜 ,  刘晓莲 ,  韩啸 ,  杨藏军 ,  王晓凤 ,  王莉莉 ,  康倩 ,  王丽 ,  王健 ,  赵彤玮 ,  段广播 ,  薛雷 ,  刘晓薇 ,  息晓旭 ,  李华

IPC分类号： C07D213/86

摘要： 本发明提供了一种托比司他中间体及其制备方法，涉及有机药物合成的技术领域，包括如下步骤：首先将2‑氰基异烟酸甲酯溶液和水合肼溶液同时进入夹套反应釜底部，进行肼解反应，制得含有2‑氰基异烟酰肼的反应液；其中，在搅拌作用下，反应釜中料液从底部往上翻，使制得的含有2‑氰基异烟酰肼的反应液到达出料口，进入水析罐中；再将水加入水析罐中，与2‑氰基异烟酰肼进行析晶反应，获得托比司他中间体。本发明采用常温肼解化，反应条件温和可控，易于操作，产品纯度高，收率高。

公开(公告)号：CN116606231A

公开(公告)日：2023-08-18

申请号：CN202310579095.6

申请日：2023-05-22

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 董永广 ,  刘晓莲 ,  马宁宁 ,  徐亚威 ,  魏晶磊 ,  王云跃 ,  康倩 ,  张晓灿 ,  王莉莉 ,  李华 ,  孙若飞 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  段广播

IPC分类号： C07C303/40 ,  C07C311/37

摘要： 本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种对磺酰胺苯肼盐酸盐及其制备方法。本发明提供了一种对磺酰胺苯肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将亚硝酸盐溶液和磺胺盐酸溶液混合依次经过重氮化反应、还原反应、水解反应、成盐反应后，得到对磺酰胺苯肼盐酸盐；在所述重氮化反应步骤中，反应温度为40‑60℃；在所述重氮化反应步骤中，所述磺胺盐酸溶液与亚硝酸盐进入反应釜底部，在搅拌的作用下，料液从底部往上翻，到达出料口，使生成的重氮盐进入到还原罐中。本发明采用中温重氮化，反应条件温和，易于操作，产品质量好，杂质少。

公开(公告)号：CN114591330B

公开(公告)日：2023-06-06

申请号：CN202210247880.7

申请日：2022-03-14

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 刘晓莲 ,  马宁宁 ,  杨藏军 ,  韩啸 ,  郝新庭 ,  王莉莉 ,  张晓灿 ,  张云 ,  李华 ,  支永强 ,  何晓晨 ,  马凤霞 ,  段广播 ,  王玉虎

IPC分类号： C07D475/04

摘要： 本发明提供一种亚叶酸钙的制备方法，包括：首先将作为原料的叶酸还原得到还原产物四氢叶酸，然后四氢叶酸发生甲酰化反应得到5,10‑亚甲基四氢叶酸，再与盐酸成盐为5,10‑亚甲基四氢叶酸盐酸盐，之后将5,10‑亚甲基四氢叶酸盐酸盐水解后再与钙盐生成亚叶酸钙；其中，在所述四氢叶酸发生甲酰化反应得到5,10‑亚甲基四氢叶酸中，在低温时加入甲酸甲酯与四氢叶酸反应，然后升温加入甲酸，继续反应；本发明通过采用两种甲酰化试剂进行甲酰化反应，降低了反应温度，减少了甲酸用量及减压浓缩时间，提高了中间体5,10‑亚甲基四氢叶酸的纯度，进而提高了亚叶酸钙的质量。

公开(公告)号：CN115894271A

公开(公告)日：2023-04-04

申请号：CN202211497629.2

申请日：2022-11-25

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 杨藏军 ,  董永广 ,  马宁宁 ,  刘晓莲 ,  王晓凤 ,  卢朝湖 ,  徐亚威 ,  王莉莉 ,  段广播 ,  韩啸 ,  蔡世恒

IPC分类号： C07C231/02 ,  C07C231/24 ,  C07C233/25

摘要： 本发明属于对乙酰氨基酚杂质去除技术领域，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法。本发明的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；将对乙酰氨基酚粗品依次进行脱色处理、过滤处理、重结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚精品；稀酸中醋酸的质量分数为40‑45％。本发明通过降低酰化母液中醋酸浓度来减少对乙酰氨基酚与冰醋酸的酯化反应，从而降低对乙酰氨基酚中杂质H含量。另外，此工艺调整并未对其他杂质的去除和最终产品收率产生明显不利影响。

公开(公告)号：CN112979503A

公开(公告)日：2021-06-18

申请号：CN202110210099.8

申请日：2021-02-24

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 刘晓莲 ,  马宁宁 ,  段广播 ,  武胜 ,  张少萌 ,  辛雨薇 ,  董永广 ,  郭孟茜 ,  郝新庭 ,  刘元春

IPC分类号： C07C273/02 ,  C07C273/16 ,  C07C275/02 ,  C07C67/30 ,  C07C67/48 ,  C07C67/52 ,  C07C69/157

摘要： 本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中，形成溶液A，然后在0～4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃，pH为7～8.5，析出阿司匹林钙白色固体，反应完成后过滤，得到阿司匹林钙湿品；(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中，在30～35℃下反应2～2.5h，得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液；(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶，再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。本发明采用无水硝酸钙和乙醇胺制备卡巴匹林钙，保证反应体系无水引入，合成的卡巴匹林钙收率高，杂质少，含量高，可以达到99.3％以上。

公开(公告)号：CN115872885B

公开(公告)日：2024-10-18

申请号：CN202211494422.X

申请日：2022-11-25

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 韩啸 ,  董永广 ,  马宁宁 ,  刘晓莲 ,  王晓凤 ,  卢朝湖 ,  徐亚威 ,  王莉莉 ,  段广播 ,  杨藏军 ,  支永强

IPC分类号： C07C231/02 ,  C07C231/24 ,  C07C233/25

摘要： 本发明属于对乙酰氨基酚杂质去除技术领域，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法。本发明提供的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后在95‑98℃下进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；将对乙酰氨基酚粗品进行脱色处理、过滤处理、冷却结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚。本发明方法可以将对乙酰氨基酚中的杂质N含量控制在0.05％以下，多批次生产的对乙酰氨基酚中杂质N含量控制稳定，产品合格率高。另外，此工艺调整并未对其他杂质的去除和最终产品收率产生明显不利影响。

公开(公告)号：CN115561373A

公开(公告)日：2023-01-03

申请号：CN202211258459.2

申请日：2022-10-14

申请人： 河北冀衡药业股份有限公司

发明人： 董永广 ,  刘晓莲 ,  韩啸 ,  马宁宁 ,  杨藏军 ,  段广播 ,  马凤霞 ,  王玉虎 ,  王莉莉 ,  何晓晨 ,  徐亚威

IPC分类号： G01N30/30 ,  G01N30/32 ,  G01N30/86

摘要： 本公开涉及药品检测分析领域，具体涉及一种非布司他含量及有关物质的检测方法。该方法采用高效液相色谱法检测供试品中非布司他含量；测定条件包括选用十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱；并且通过流动相A：包括磷酸二氢钠和三乙胺的水溶液，流动相B:乙腈对供试品进行梯度洗脱检测，检测波长为310nm至320nm；柱温为25℃至35℃；该方法能够对非布司他有关物质进行准确分离检测，使主峰及各杂质峰有效分离。该方法操作简单，灵敏度好，准确度高，重复性好，耐用性强，为非布司他原料药的生产工艺及质量控制提供了有效的检测方法。