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公开(公告)号：CN108383822B
公开(公告)日：2020-09-18
申请号：CN201810151787.X
申请日：2018-02-14
申请人： 浙江车头制药股份有限公司 , 江苏八巨药业有限公司 , 浙江工业大学
IPC分类号： C07D311/58
摘要： 一种式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50‑70℃下进行反应2‑3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6‑氟‑2‑氰基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15‑48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN105153231A
公开(公告)日：2015-12-16
申请号：CN201510542176.4
申请日：2015-08-28
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07F9/6561
摘要： 一种式1所示的一苯基PMPA的制备方法，包括：A、式3所示的9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯反应得到化合物2；B、化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA。与现有技术相比，本发明反应步骤短，反应收率高。
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公开(公告)号：CN108913729A
公开(公告)日：2018-11-30
申请号：CN201810672430.6
申请日：2018-06-26
申请人： 浙江车头制药股份有限公司 , 江苏八巨药业有限公司 , 浙江工业大学
IPC分类号： C12P17/06
摘要： 本发明公开了一种奈必洛尔中间体——式I所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的酶还原制备方法，其包括：(1)配制PH＝6.5-8.0的磷酸盐缓冲溶液；(2)于反应容器中加入步骤(1)配制的磷酸盐缓冲溶液、式II所示的R构型或S构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮、路易斯酸、S构型或R构型的羰基还原酶、辅酶I、供氢体，所述的供氢体是异丙醇或异丁醇，在温度20-50℃下反应，反应结束后经后处理分别得相应构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇。本发明方法反应条件温和，产物得率高，手性纯度好，易于操作，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN108383822A
公开(公告)日：2018-08-10
申请号：CN201810151787.X
申请日：2018-02-14
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D311/58
摘要： 一种式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50-70℃下进行反应2-3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15-48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN105111163B
公开(公告)日：2017-10-20
申请号：CN201510540121.X
申请日：2015-08-28
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D265/32
CPC分类号： Y02P20/55
摘要： 一种式(6)所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。
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公开(公告)号：CN105130976A
公开(公告)日：2015-12-09
申请号：CN201510530547.7
申请日：2015-08-26
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D413/14
CPC分类号： C07D413/14
摘要： 一种式(3)所示的利伐沙班中间体的合成方法，包括下列步骤：在有机溶剂中，式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在碱性化合物作用下于0～10℃进行环合反应，制备得到式(3)所示的利伐沙班中间体；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或任意几种的组合。本发明的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，反应安全性高，操作简单，反应收率高，成本低，易于工业化。
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公开(公告)号：CN103772275A
公开(公告)日：2014-05-07
申请号：CN201310754013.3
申请日：2013-12-30
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D215/18 , C07C211/06 , C07C209/00
CPC分类号： C07D215/18
摘要： 本发明公开了一种孟鲁司特二正丙胺盐晶型及其制备方法和应用，所述的晶型使用Cu-Ka辐射，以度表示的2θ在7.55±0.2、8.71±0.2、9.88±0.2、11.84±0.2、15.10±0.2、15.88±0.2、17.21±0.2、18.56±0.2、19.73±0.2、20.90±0.2、21.84±0.2、22.60±0.2、23.52±0.2、25.18±0.2、26.44±0.2、27.98±0.2、28.86±0.2和29.62±0.2处有特征吸收峰。所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型的制备方法为：使孟鲁司特酸在有机溶剂A中与二正丙胺成盐并析出，得到孟鲁司特二正丙胺盐晶型，所述有机溶剂A为甲苯或C3-C5酮或甲苯与C3-C5酮的混合溶剂。所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型应用于制备高纯度的孟鲁司特钠。
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公开(公告)号：CN105111163A
公开(公告)日：2015-12-02
申请号：CN201510540121.X
申请日：2015-08-28
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D265/32
CPC分类号： Y02P20/55 , C07D265/32
摘要： 一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。
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公开(公告)号：CN103570618A
公开(公告)日：2014-02-12
申请号：CN201310463503.8
申请日：2013-09-30
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D215/18
CPC分类号： C07D215/18
摘要： 本发明公开了一种孟鲁司特钠盐的制备方法，包括：A、使孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特二环己胺盐；B、使孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特二正丙胺盐；C、使孟鲁司特二正丙胺盐转化为孟鲁司特钠盐。本发明所公开的孟鲁司特钠盐的制备方法，具有操作简单、收率高、产物纯度高等优点。
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公开(公告)号：CN103772275B
公开(公告)日：2015-10-28
申请号：CN201310754013.3
申请日：2013-12-30
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D215/18 , C07C211/06 , C07C209/00
摘要： 本发明公开了一种孟鲁司特二正丙胺盐晶型及其制备方法和应用，所述的晶型使用Cu-Ka辐射，以度表示的2θ在7.55±0.2、8.71±0.2、9.88±0.2、11.84±0.2、15.10±0.2、15.88±0.2、17.21±0.2、18.56±0.2、19.73±0.2、20.90±0.2、21.84±0.2、22.60±0.2、23.52±0.2、25.18±0.2、26.44±0.2、27.98±0.2、28.86±0.2和29.62±0.2处有特征吸收峰。所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型的制备方法为：使孟鲁司特酸在有机溶剂A中与二正丙胺成盐并析出，得到孟鲁司特二正丙胺盐晶型，所述有机溶剂A为甲苯或C3-C5酮或甲苯与C3-C5酮的混合溶剂。所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型应用于制备高纯度的孟鲁司特钠。
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