公开(公告)号：CN114805345B

公开(公告)日：2023-11-10

申请号：CN202210456648.4

申请日：2022-04-27

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 刘文涛 ,  李新志 ,  孔祥雨 ,  张彬 ,  崔新强 ,  任文杰 ,  姜鹰燕 ,  张治云 ,  国璐璐 ,  王长斌 ,  张宁 ,  赵思太 ,  段崇刚 ,  张岱州 ,  魏乐坤 ,  王洪臣 ,  许跃雷 ,  樊志萍

IPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明公开了他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法。本方法以D‑色氨酸为原料，以二环己基碳二亚胺(DCC)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，制得D‑色氨酸甲酯；然后在盐酸的催化下和胡椒醛经皮克特‑施彭格勒(P‑S)反应制得顺式四氢咔啉盐酸盐。

公开(公告)号：CN113336780B

公开(公告)日：2023-02-17

申请号：CN202110571100.X

申请日：2021-05-25

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 任文杰 ,  张利剑 ,  张琳 ,  李帅 ,  史潇瑀 ,  刘葵葵 ,  赵国敏 ,  李欣 ,  刘文涛 ,  汤漩 ,  郑德强 ,  段崇刚

IPC分类号： C07F5/02

摘要： 本发明涉及制备4‑[3‑甲酰基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯氧基]苯甲腈的新方法，该化合物作为一种中间体用于合成克立硼罗。本发明所采用的方法是以羧酸酯为底物、异烟酸酯为催化剂的非钯催化脱羧硼化法，与现有技术中以卤代物做底物进行的钯催化偶联硼化法相比，该方法具有操作安全、成本低、环境友好等优点。

公开(公告)号：CN113214197B

公开(公告)日：2022-08-09

申请号：CN202110371910.0

申请日：2021-04-07

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 李新志 ,  张彬 ,  孔祥雨 ,  崔新强 ,  杨利 ,  刘文涛 ,  毋立华 ,  纪红英 ,  冯巧巧 ,  王洪臣 ,  魏乐坤 ,  郑德强

IPC分类号： C07D307/62

摘要： 本发明涉及一种维生素C衍生物的制备方法，具体为维生素C乙基醚的制备方法。本方法以维生素C为起始原料，先与环戊酮反应生成缩酮，然后再与乙醇和氯化亚砜反应成醚，最后经盐酸水解缩酮制得维生素C乙基醚。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN110437228B

公开(公告)日：2022-06-14

申请号：CN201910659063.0

申请日：2019-07-22

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 刘文涛 ,  张彬 ,  李新志 ,  孔祥雨 ,  崔新强 ,  杨利 ,  姜鹰燕 ,  段崇刚 ,  郑德强

IPC分类号： C07D471/14

摘要： 本发明涉及一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：以D‑色氨酸为起始原料，在硫酸催化下与甲醇酯化反应，生成D‑色氨酸甲酯(中间体1)；然后和胡椒醛经皮克特‑施彭格勒(P‑S)反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐(中间体2)；接着和氯乙酰氯酰胺化反应制备(1R,3R)‑1‑(1,3‑苯并二恶茂‑5‑基)‑2‑(2‑氯乙酰基)‑2,3,4,9‑四氢‑1氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯(中间体3)，最后和甲胺醇溶液成环反应得到他达拉非。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN113336780A

公开(公告)日：2021-09-03

申请号：CN202110571100.X

申请日：2021-05-25

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 任文杰 ,  张利剑 ,  张琳 ,  李帅 ,  史潇瑀 ,  刘葵葵 ,  赵国敏 ,  李欣 ,  刘文涛 ,  汤漩 ,  郑德强 ,  段崇刚

IPC分类号： C07F5/02

摘要： 本发明涉及制备4‑[3‑甲酰基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯氧基]苯甲腈的新方法，该化合物作为一种中间体用于合成克立硼罗。本发明所采用的方法是以羧酸酯为底物、异烟酸酯为催化剂的非钯催化脱羧硼化法，与现有技术中以卤代物做底物进行的钯催化偶联硼化法相比，该方法具有操作安全、成本低、环境友好等优点。

公开(公告)号：CN106748770A

公开(公告)日：2017-05-31

申请号：CN201611196791.5

申请日：2016-12-22

申请人： 山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 宋永保 ,  魏乐坤 ,  王洪臣 ,  林治秘

IPC分类号： C07C67/343 ,  C07C69/738 ,  C07C27/02 ,  C07C59/84 ,  C07C51/02 ,  C07C57/38

摘要： 本发明提供了一种联苯乙酸的简便制备方法。该方法以联苯和草酰氯单乙酯为初始原料，在三氯化铝作用下发生傅克反应，在低温条件下生成联苯乙酮酸乙酯，再碱水解为联苯乙酮酸盐，经黄鸣龙反应还原、酸化得到联苯乙酸。该方法中间体不需分离，操作简便、环境友好、总收率高、具有工业化生产价值。

公开(公告)号：CN114907431A

公开(公告)日：2022-08-16

申请号：CN202210398061.2

申请日：2022-04-12

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 赵思太 ,  马新成 ,  王长斌 ,  张宗磊 ,  张宁 ,  邓玉晓 ,  孔祥雨 ,  张彬 ,  李新志 ,  张云 ,  任业明 ,  刘文涛 ,  高振华 ,  李祥 ,  朱希 ,  魏乐坤 ,  王洪臣 ,  段崇刚

IPC分类号： C07J5/00

摘要： 本发明涉及一种倍他米松醋酸酯的制备方法，具体包括，以DMSO为溶剂，倍他米松与醋酸酐经醋酸钠催化反应成酯，反应结束后，将反应液水析，得到倍他米松醋酸酯。本发明成本低、收率高、不产生含氮废水，绿色环保，适合工业化生产要求。

公开(公告)号：CN110372568A

公开(公告)日：2019-10-25

申请号：CN201910777859.6

申请日：2019-08-22

申请人： 山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 郑德强 ,  魏乐坤 ,  王洪臣 ,  李祥 ,  陈为波 ,  许跃雷

IPC分类号： C07D209/52

摘要： 本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种格列齐特的中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶及其制备方法。

公开(公告)号：CN117143061A

公开(公告)日：2023-12-01

申请号：CN202311092695.6

申请日：2023-08-29

申请人： 山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 魏乐坤 ,  张明 ,  孙崇永 ,  崔现国 ,  王洪臣 ,  李祥 ,  高振华 ,  刘丹萍 ,  陈轩 ,  李方彬

IPC分类号： C07D309/10

摘要： 本发明公开了一种单次生产中制备不同配比玻色因的工艺，其包括步骤（1）D‑木糖和乙酰丙酮为原料，在氢氧化钠水溶液中进行缩合反应，得到中间体Ⅰ，（2）对中间体Ⅰ的羟基进行保护，（3）加入三乙胺，慢慢滴加醋酸酐，进行酯化，得到固体状态的中间体Ⅱ，（4）将中间体Ⅱ加入二氯甲烷中，分批次加入还原剂硼氢化钠，对其进行还原得到中间体Ⅲ，（5）将中间体Ⅲ加入甲醇溶液中，加入适量碱液，本发明通过对加入二氯甲烷中的中间体分批次的加入不同用量的硼氢化钠来还原物料，再通过水解、去除阳离子、活性炭脱色、蒸干等步骤得到不同构型配比的玻色因产品，实现了在单次生产流程可生产三种构型配比玻色因产品，生产效率高的功能。

公开(公告)号：CN113372369A

公开(公告)日：2021-09-10

申请号：CN202110569066.2

申请日：2021-05-25

申请人： 山东省药学科学院 ,  山东海佑福瑞达制药有限公司

发明人： 任文杰 ,  毋立华 ,  纪红英 ,  冯巧巧 ,  李帅 ,  张利剑 ,  刘延新 ,  杨海霞 ,  刘文涛 ,  郑德强 ,  段崇刚

IPC分类号： C07F5/02

摘要： 一种2‑甲酰基‑4‑氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法。本发明涉及制备5‑氟‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯甲醛的新方法，该化合物用途广泛，可作为一种中间体用于合成含硼杀菌剂、菲啶鎓类生物碱和含硼除草剂等。本发明所述的方法是以羧酸酯作为底物，以异烟酸酯作为催化剂进行的非钯催化脱羧硼化，与现有技术相比，该方法具有操作简单、收率高成本低、环境友好等优点。