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公开(公告)号：CN114835654A
公开(公告)日：2022-08-02
申请号：CN202110137451.X
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D261/20
摘要： 本发明公开了抗流感药物帕拉米韦合成的一个关键中间体(3aR,4R,6S,6As)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯的合成方法，其合成方法以(1S,4R)‑(‑)‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯为起始原料，在三乙胺的催化下与含2‑乙基‑N‑羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液发生环合反应，反应完毕后的产物不需要再经过水解、成盐的步骤，直接通过溶剂、除杂、重结晶即可得到(3aR,4R,6S,6As)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯。本发明的制备方法与现有工艺相比，收率高、操作安全简单、成品纯度高，便于实现工业规模化生产。
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公开(公告)号：CN117285413A
公开(公告)日：2023-12-26
申请号：CN202310995945.0
申请日：2023-08-09
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07C45/67 , C07C45/81 , C07C49/825
摘要： 本方案属于医药化工技术领域，具体涉及一种特布他林关键中间体3，5‑二轻基苯乙酮的合成方法。包括如下步骤：步骤S10:以3，5‑二羟基苯甲酸SM为原料，碱性条件下与硫酸二甲酯同步进行甲醚化和甲酯化反应，后处理得到化合物3，5‑二甲氧基苯甲酸甲酯；步骤S20:化合物3，5‑二甲氧基苯甲酸甲酯在强碱拔氢作用下与乙酸甲酯进行缩合反应，得到化合物3‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑3‑氧丙酸甲酯；步骤S30:化合物B在强酸性条件下，一锅法同步高温进行水解脱羧反应、去甲醚化反应，再通过溶剂结晶除杂得到高纯度化合物二羟基苯乙酮，本方案有效避免了危险的格式反应；水解脱羧和去甲醚化采用一锅法更利于溶剂同步回收；生产成本低；操作简单，适合于工业化生产。
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公开(公告)号：CN114835712A
公开(公告)日：2022-08-02
申请号：CN202110136522.4
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D487/04 , C07D223/20 , C07C209/70 , C07C211/45 , C07D403/06
摘要： 本发明公开了依匹斯汀的合成方法，以廉价易得的2‑氨基二苯甲酮为起始原料，经过硼氢化物、路易斯酸还原得到2‑苄基苯胺，接着与缚酸剂、氯乙酰氯酰化得到N‑[2‑(苯基甲基)苯基]‑2‑氯乙酰胺，再与脱水剂作用下环合得6‑氯甲基吗吩烷啶，再在缚酸剂的作用下与邻苯二甲酰亚胺缩合反应得到6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑二苯并‑[b,e]氮杂卓，再在硼氢化物的作用下还原碳碳双键得到6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂卓，再经过水解得到6‑氨甲基‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,e]氮杂卓，最终与溴化氰环合得到依匹斯汀。本发明的合成方法避免了使用昂贵的硅烷试剂，合成成本大大降低，也不使用叠氮钠、氢化铝锂等危险化学品，易于工业化操作。
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公开(公告)号：CN114835654B
公开(公告)日：2024-02-27
申请号：CN202110137451.X
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D261/20
摘要： 本发明公开了抗流感药物帕拉米韦合成的一个关键中间体(3aR,4R,6S,6As)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯的合成方法，其合成方法以(1S,4R)‑(‑)‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯为起始原料，在三乙胺的催化下与含2‑乙基‑N‑羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液发生环合反应，反应完毕后的产物不需要再经过水解、成盐的步骤，直接通过溶剂、除杂、重结晶即可得到(3aR,4R,6S,6As)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯。本发明的制备方法与现有工艺相比，收率高、操作安全简单、成品纯度高，便于实现工业规模化生产。
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公开(公告)号：CN117024398A
公开(公告)日：2023-11-10
申请号：CN202310995947.X
申请日：2023-08-09
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D317/68
摘要： 本方案属于化学制药技术领域，具体涉及一种联苯双脂重要中间体2‑溴‑3,4‑亚甲二氧基‑5‑甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺。包括如下步骤：步骤S10：以没食子酸SM1为起始原料，与碳酸二甲酯、氯化亚砜、甲醇合成化合物A；步骤S20：化合物A水解反应得到化合物B；步骤S30：化合物B经过溴代反应得到化合物C；步骤S40：化合物C在碱性条件下反应得到联苯双脂重要中间体2‑溴‑3,4‑亚甲二氧基‑5‑甲氧基苯甲酸甲酯成品。本方案所用原料价廉易得，而且反应步骤少更利于溶剂同步回收；反应条件温和，设备要求低，生产成本低；操作简单，环境污染小，适合于适应工业大规模生产。
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![一种比拉斯汀中间体2-甲基-2-{4-[2-甲基-4-磺酰氧基-乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法](/CN/2023/1/199/images/202310995949.jpg)
公开(公告)号：CN117024313A
公开(公告)日：2023-11-10
申请号：CN202310995949.9
申请日：2023-08-09
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07C303/30 , C07C309/73
摘要： 本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种比拉斯汀中间体2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法。包括以下步骤：步骤1：苄卤与镁经过引发制备得到格式试剂，格式试剂与甲醛进行格式反应得到2‑苯乙醇；步骤2：2‑苯乙醇在缚酸剂的作用下与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应得到2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基苯；步骤3：2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基苯和2‑卤异丁酸甲酯在催化剂的作用下发生傅克烷基化反应，然后在氯化亚砜的酰氯化下酯化得到比拉斯汀中间体2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯；能够解决现有的2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯的苛刻条件、三废较大、反应剧烈的问题，同时避免使用危险试剂环氧乙烷。
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公开(公告)号：CN114835609A
公开(公告)日：2022-08-02
申请号：CN202110137435.0
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07C263/10 , C07C265/12 , C07C303/40 , C07C311/60
摘要： 本发明公开了热敏增感剂N‑对甲苯磺酰‑N’‑(3‑对甲苯磺酰氧基苯基)脲的合成工艺，以间氨基苯酚为起始原料与三光气合成化合物A异氰酸酯，异氰酸酯不经处理直接与对甲苯磺酰胺发生反应，得到过渡态化合物B，化合物B在碱性氛围下与对甲苯磺酰氯反应得到最终成品。本发明工艺通过改进现有合成工艺，采用一锅法制备N‑对甲苯磺酰‑N’‑(3‑对甲苯磺酰氧基苯基)脲，使产物的摩尔收率提高，同时简化反应的操作流程，有效的降低生产合成的成本，本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便的优势，有助于工业化生产。
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公开(公告)号：CN117024313B
公开(公告)日：2024-08-30
申请号：CN202310995949.9
申请日：2023-08-09
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07C303/30 , C07C309/73
摘要： 本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种比拉斯汀中间体2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法。包括以下步骤：步骤1：苄卤与镁经过引发制备得到格式试剂，格式试剂与甲醛进行格式反应得到2‑苯乙醇；步骤2：2‑苯乙醇在缚酸剂的作用下与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应得到2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基苯；步骤3：2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基苯和2‑卤异丁酸甲酯在催化剂的作用下发生傅克烷基化反应，然后在氯化亚砜的酰氯化下酯化得到比拉斯汀中间体2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯；能够解决现有的2‑甲基‑2‑{4‑[2‑甲基‑4‑磺酰氧基‑乙基]苯基}丙酸甲酯的苛刻条件、三废较大、反应剧烈的问题，同时避免使用危险试剂环氧乙烷。
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公开(公告)号：CN114835631B
公开(公告)日：2024-02-13
申请号：CN202110137447.3
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D211/56
摘要： 本发明公开了顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的制备方法，用L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸和混旋1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶制得1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐,精制盐后得到纯的非对映异构体盐，再向纯的非对映异构体盐中加入浓盐酸后，得到光学纯的顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐,并回收L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸，本发明通过改进现有合成工艺，在制备过程使用的溶剂单一且可回收利用，顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的收率高、光学纯度高，反应过程条件温和，所需原料成本低，操作简便，易于工业化生产。
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公开(公告)号：CN114835631A
公开(公告)日：2022-08-02
申请号：CN202110137447.3
申请日：2021-02-01
申请人： 重庆恩联生物科技有限公司
IPC分类号： C07D211/56
摘要： 本发明公开了顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的制备方法，用L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸和混旋1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶制得1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐,精制盐后得到纯的非对映异构体盐，再向纯的非对映异构体盐中加入浓盐酸后，得到光学纯的顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐,并回收L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸，本发明通过改进现有合成工艺，在制备过程使用的溶剂单一且可回收利用，顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的收率高、光学纯度高，反应过程条件温和，所需原料成本低，操作简便，易于工业化生产。
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