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公开(公告)号：CN111087474A
公开(公告)日：2020-05-01
申请号：CN201911323745.0
申请日：2019-12-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明公开了一种基于大麻肽(r)VD-Hpα和神经肽FF的嵌合肽及其制备方法与应用，即基于(r)VD-Hpα的N末端序列与神经肽FF的C末端序列构建而成的全新嵌合肽VF-11和VF-13。与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)与已报道的(r)VD-Hpα及(m)VD-Hpα相比，VF-11和VF-13在体内的镇痛活性有所加强，产生了比母体分子更有效的镇痛效果。(2)VF-11和VF-13解决了经典大麻类激动剂以及母体分子存在的镇痛耐受的问题，产生了无耐受形式的镇痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治疗。
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公开(公告)号：CN111087474B
公开(公告)日：2021-07-27
申请号：CN201911323745.0
申请日：2019-12-20
申请人： 兰州大学
IPC分类号： C07K19/00 , C07K1/36 , C07K1/16 , C07K1/34 , C07K1/04 , C07K1/06 , A61K38/08 , A61K38/10 , A61P29/00
摘要： 本发明公开了一种基于大麻肽(r)VD‑Hpα和神经肽FF的嵌合肽及其制备方法与应用，即基于(r)VD‑Hpα的N末端序列与神经肽FF的C末端序列构建而成的全新嵌合肽VF‑11和VF‑13。与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)与已报道的(r)VD‑Hpα及(m)VD‑Hpα相比，VF‑11和VF‑13在体内的镇痛活性有所加强，产生了比母体分子更有效的镇痛效果。(2)VF‑11和VF‑13解决了经典大麻类激动剂以及母体分子存在的镇痛耐受的问题，产生了无耐受形式的镇痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治疗。
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公开(公告)号：CN118047840A
公开(公告)日：2024-05-17
申请号：CN202410386386.8
申请日：2024-04-01
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类阿片受体线性肽和三氮唑环化肽，即以内源性阿片肽通用的序列结构Tyr‑Xaa1‑Gly‑NMe‑Phe‑Xaa2‑NH2作为化学模板分子，在2位和5位分别引入L/D‑Lys(N3)和L/D‑Pra这两类氨基酸设计合成8个线性类似物，并利用叠氮‑炔环加成反应设计合成线性类似物对应的8个三氮唑环化类似物。体内活性研究表明，皮下注射类似物可以产生高效、持久的镇痛活性，并且无镇痛耐受、呼吸抑制和成瘾的副作用。因此，该类新型的阿片肽类化合物在制备高效、低副作用的镇痛药物方面具有较好的应用价值。
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公开(公告)号：CN109021117B
公开(公告)日：2020-05-08
申请号：CN201810950987.1
申请日：2018-08-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明涉及一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN‑9的类似物及其制备方法与应用，即在BN‑9的氨基酸序列中引入含有巯基侧链的半胱氨酸(Cys)或D‑型半胱氨酸(D‑Cys)，体外功能实验结果显示这四个全新的BN‑9类似物均具有阿片和神经肽FF受体的多靶点激动活性，部分类似物的中枢和外周镇痛药效和作用时间均有所提高，并且都能介导无耐受镇痛作用。因此，该类全新的BN‑9类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN109021117A
公开(公告)日：2018-12-18
申请号：CN201810950987.1
申请日：2018-08-20
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明涉及一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN‑9的类似物及其制备方法与应用，即在BN‑9的氨基酸序列中引入含有巯基侧链的半胱氨酸(Cys)或D‑型半胱氨酸(D‑Cys)，体外功能实验结果显示这四个全新的BN‑9类似物均具有阿片和神经肽FF受体的多靶点激动活性，部分类似物的中枢和外周镇痛药效和作用时间均有所提高，并且都能介导无耐受镇痛作用。因此，该类全新的BN‑9类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN108976287A
公开(公告)日：2018-12-11
申请号：CN201810932993.4
申请日：2018-08-15
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的二硫键环化类似物，即以BN-9为化学模板引入侧链含巯基结构的氨基酸残基进行多位点替换修饰，并通过环化修饰而获得一系列二硫键环化类似物。本发明还公开了上述阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的二硫键环化类似物的制备方法与应用。这些类似物可同时激活阿片和神经肽FF受体，并且介导高效、无耐受镇痛作用，该类BN-9的环化类似物的半衰期、血脑屏障穿透能力以及体内镇痛时间相对母体均有大幅的提高。因此，该类BN-9二硫键环化类似物可用于制备镇痛药物。
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公开(公告)号：CN118515729A
公开(公告)日：2024-08-20
申请号：CN202410594259.7
申请日：2024-05-14
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类新型阿片类嵌合肽及其类似物，即以Kappa阿片受体肽类激动剂CR845和[des‑Arg7]Dyn A(1‑11)‑NH2为化学模板分子，基于阿片肽的“信使域‑地址域”理论，用CR845的N末端四肽结构(D‑Phe‑D‑Phe‑D‑Leu‑D‑Lys)与[des‑Arg7]Dyn A(1‑11)‑NH2的C末端“地址域”(Ile‑Arg‑Pro‑Lys)进行嵌合肽设计，获得化合物1。进一步对化合物1的5、6和7位氨基酸进行氨基酸或短肽替换修饰，可以获得一系列具有Kappa阿片受体激动活性的全新嵌合肽类分子。本发明具有如下优势：(1)优势化合物在体内的镇痛和止痒活性与CR845相当，且皮下镇痛作用时长与CR845相当，均为6小时；(2)优势化合物在皮下注射最高镇痛剂量时无明显抑郁样副作用。因此，该嵌合肽及其类似物在研发高效、低副作用的镇痛/止痒新药方面具有较高的应用价值。
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公开(公告)号：CN112961249A
公开(公告)日：2021-06-15
申请号：CN202110211993.7
申请日：2021-02-25
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明公开了一类基于阿片肽和大麻肽的双功能肽及其制备方法与应用，基于阿片肽DALDA的N端序列与大麻肽(m)VD‑Hpα‑NH2的C端序列构建而成的全新双功能肽。与现有技术相比，本发明中OCP 001和OCP 002在体内的镇痛活性有所加强，产生了比母体分子更有效的镇痛效果，且解决了阿片和大麻类激动剂以及母体分子存在的镇痛耐受的问题，产生了无耐受形式的镇痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治疗。
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公开(公告)号：CN116970040A
公开(公告)日：2023-10-31
申请号：CN202310914199.8
申请日：2023-07-25
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类新型阿片类多靶点环六肽，即以Tyr‑cyclo2,5[D‑Lys‑Gly‑Phe‑Asp]‑D‑Pro‑NH2酰胺键成环的环六肽为模板分子，对1、3、4和6位四个氨基酸残基位点进行单位点替换修饰，可以获得一系列具有μ‑、κ‑和δ‑阿片受体激动活性的多靶点环六肽分子。体内活性研究表明，皮下注射环六肽分子可以产生强效、持久的镇痛作用，并且无镇痛耐受和成瘾的副作用。因此，该类酰胺键成环的环六肽分子在制备高效、低副作用的镇痛药物方面具有较好的应用价值。
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公开(公告)号：CN116789744A
公开(公告)日：2023-09-22
申请号：CN202310766009.2
申请日：2023-06-27
申请人： 兰州大学
摘要： 本发明设计了一类新型的针对阿片和神经肽FF受体的多靶点肽类分子DN‑9的订书肽类似物，即以DN‑9为化学模板引入两个含有α‑烯基的非天然氨基酸，并通过烯烃复分解反应获得一系列碳碳双键成环的环化类似物。与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)与已报道的DN‑9相比，订书肽类似物在体内的镇痛活性有所加强，可产生比母体更高效的镇痛活性；(2)与已报道的二硫键和酰胺键环化的DN‑9类似物相比，其皮下镇痛强度和作用时间均有明显提升；(3)DN‑9的订书肽类似物能产生无耐受镇痛，其便秘和成瘾等阿片样副作用显著降低，相比于母体DN‑9以及二硫键环化的DN‑9类似物，其安全窗口更大。因此，该类DN‑9的订书肽类似物在制备高效、低副作用的镇痛药物方面具有较高的应用价值。
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