公开(公告)号：CN118239990A

公开(公告)日：2024-06-25

申请号：CN202410667888.8

申请日：2024-05-28

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  李坚军 ,  左慧 ,  陈德响 ,  何亚文 ,  王立强 ,  李宗圣

IPC分类号： C07F15/00 ,  B01J31/24 ,  C07C51/36 ,  C07C55/02

摘要： 本发明涉及不对称氢化催化合成药物的稀有贵金属和手性膦的配合物。该配合物由1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、(1,5‑环辛二烯)氯铑(I)二聚体和含氟酸盐根构成。本发明还涉及该配合物的制备方法，包括步骤：在氮气保护下，向有机溶剂中依次加入1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、(1,5‑环辛二烯)氯铑(I)二聚体、烷酸，搅拌均匀；向所得混合物中加入含氟酸盐，在氮气保护下继续搅拌使反应进行完全；用水洗涤，减压蒸除溶剂，加无水乙醇，冷处静置使沉淀，使收集的沉淀干燥，即得配合物。本发明还涉及使用该配合物不对称氢化催化制备手性手性医药化合物的用途。本发明方法具有回收率高等优点。

公开(公告)号：CN118063351B

公开(公告)日：2024-06-28

申请号：CN202410470608.4

申请日：2024-04-18

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  李坚军 ,  陈德响 ,  何亚文 ,  陈斌 ,  夏建胜 ,  李晶 ,  唐鹤 ,  王立强 ,  李宗圣

IPC分类号： C07C269/06 ,  C07C271/22 ,  C07D487/04 ,  C12P13/04 ,  C12N11/087 ,  C12N11/14 ,  C12N9/10

摘要： 本发明涉及使用生物酶绿色合成手性β氨基酸和使用的固定化转氨酶。一方面，涉及制备式(X)化合物的方法，该方法包括以下步骤：在溶剂中，在磷酸吡多醛、盐酸异丙胺、固定化转氨酶存在下，使式(I)化合物在升高的温度下反应得到以下式(II)化合物；使式(II)化合物与二碳酸二叔丁酯，得到式(III)化合物；在氢氧化锂存在下使式(III)化合物水解，得到式(X)化合物。本发明还涉及所使用的固定化转氨酶，其制备方法，以及使用该式(X)化合物的制备式(Y)化合物例如西格列汀或其盐的方法。本发明方法呈现诸多优良的特点，例如提供固定化转氨酶可以多次循环使用，适合工业规模生产式(X)化合物和式(Y)化合物，各种产物色谱纯度和异构体纯度均非常优良。

公开(公告)号：CN118063351A

公开(公告)日：2024-05-24

申请号：CN202410470608.4

申请日：2024-04-18

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  李坚军 ,  陈德响 ,  何亚文 ,  陈斌 ,  夏建胜 ,  李晶 ,  唐鹤 ,  王立强 ,  李宗圣

IPC分类号： C07C269/06 ,  C07C271/22 ,  C07D487/04 ,  C12P13/04 ,  C12N11/087 ,  C12N11/14 ,  C12N9/10

摘要： 本发明涉及使用生物酶绿色合成手性β氨基酸和使用的固定化转氨酶。一方面，涉及制备式(X)化合物的方法，该方法包括以下步骤：在溶剂中，在磷酸吡多醛、盐酸异丙胺、固定化转氨酶存在下，使式(I)化合物在升高的温度下反应得到以下式(II)化合物；使式(II)化合物与二碳酸二叔丁酯，得到式(III)化合物；在氢氧化锂存在下使式(III)化合物水解，得到式(X)化合物。本发明还涉及所使用的固定化转氨酶，其制备方法，以及使用该式(X)化合物的制备式(Y)化合物例如西格列汀或其盐的方法。本发明方法呈现诸多优良的特点，例如提供固定化转氨酶可以多次循环使用，适合工业规模生产式(X)化合物和式(Y)化合物，各种产物色谱纯度和异构体纯度均非常优良。

公开(公告)号：CN118307428A

公开(公告)日：2024-07-09

申请号：CN202410743910.2

申请日：2024-06-11

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  何亚文 ,  李坚军 ,  陈德响 ,  李晶 ,  唐鹤 ,  王立强 ,  李宗圣

IPC分类号： C07C227/20 ,  C07C229/36 ,  C07C229/38 ,  B01J31/24 ,  C07F15/00

摘要： 本发明涉及手性α非天然氨基酸及其用稀有贵金属配合物制备的方法。一方面，本发明涉及制备式Y化合物的方法，包括如下步骤：提供作为催化剂的式IV配合物；将式V化合物和式IV配合物催化剂置于高压釜中，加入甲醇和正丁醇，在一定的氢气压力下搅拌进行氢化反应，减压除去溶剂，使固体残留物溶于碱溶液中，用硅胶柱层析除去不溶物；使层析所得溶液用浓盐酸酸化，用乙醚萃取，加无机盐干燥，减压除去溶剂，干燥，得到酯形式的式Y化合物；任选的，将Rb为酯形式的式Y化合物加酸或者加碱进行水解，得到酸形式的式Y化合物。本发明使用稀有贵金属配合物作为催化剂通过不对称氢化催化制备手性α非天然氨基酸医药化合物呈现高转化率的特点。

公开(公告)号：CN117467733B

公开(公告)日：2024-03-12

申请号：CN202311820581.9

申请日：2023-12-27

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长治市元延医药科技有限公司

发明人： 陈斌 ,  钟智奎 ,  闫军军 ,  屈永民 ,  马良秀

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/18 ,  C12N11/14 ,  C12N11/084 ,  C12N9/10

摘要： 本发明涉及高手性纯度西格列汀及使用固定化转氨酶制备的方法。其中制备磷酸西格列汀一水合物的方法包括如下步骤：将双酮化合物在溶剂中在磷酸吡多醛和异丙胺、固定化转氨酶的存在下反应，反应滤渣作为固定化转氨酶待下一批次使用；向滤液有机相中滴加磷酸，滤取沉淀，干燥，得到磷酸西格列汀一水合物。所述固定化转氨酶包含R‑转氨酶液、磷酸二氢钾、磷酸吡哆醛和酶固化颗粒物。本发明固定化转氨酶可以1~50使用后回收套用于下一批次。本发明还涉及用于制备磷酸西格列汀一水合物所用的固定化转氨酶，还涉及制备该固定化转氨酶的方法。本发明的固定化酶的重复利用率高、固定化酶的生产成本极低，转化产物的光学纯度和归一化纯度高。

公开(公告)号：CN117467733A

公开(公告)日：2024-01-30

申请号：CN202311820581.9

申请日：2023-12-27

申请人： 北京元延医药科技股份有限公司 ,  长治市元延医药科技有限公司

发明人： 陈斌 ,  钟智奎 ,  闫军军 ,  屈永民 ,  马良秀

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/18 ,  C12N11/14 ,  C12N11/084 ,  C12N9/10

摘要： 本发明涉及高手性纯度西格列汀及使用固定化转氨酶制备的方法。其中制备磷酸西格列汀一水合物的方法包括如下步骤：将双酮化合物在溶剂中在磷酸吡多醛和异丙胺、固定化转氨酶的存在下反应，反应滤渣作为固定化转氨酶待下一批次使用；向滤液有机相中滴加磷酸，滤取沉淀，干燥，得到磷酸西格列汀一水合物。所述固定化转氨酶包含R‑转氨酶液、磷酸二氢钾、磷酸吡哆醛和酶固化颗粒物。本发明固定化转氨酶可以1~50使用后回收套用于下一批次。本发明还涉及用于制备磷酸西格列汀一水合物所用的固定化转氨酶，还涉及制备该固定化转氨酶的方法。本发明的固定化酶的重复利用率高、固定化酶的生产成本极低，转化产物的光学纯度和归一化纯度高。

公开(公告)号：CN117776978A

公开(公告)日：2024-03-29

申请号：CN202311541317.1

申请日：2023-11-17

申请人： 长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  夏建胜 ,  陈德响 ,  陈平 ,  林嘉伟 ,  洪丰庆

IPC分类号： C07C269/04 ,  C07C271/22 ,  C07C231/12 ,  C07C233/47 ,  C07C227/18 ,  C07C229/32

摘要： 本发明一种Nε‑[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]‑L‑赖氨酸衍生物的制备方法，以Nε‑三氟乙酰‑L‑赖氨酸为起始物料，经Nα‑R保护，脱去Nε‑三氟乙酰保护基，再经Nε‑[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]保护得到目标产物。本发明合成工艺步骤合理，易于实现，后处理简单方便，收率高，避免现有技术中使用铜盐络合氨基酸，有效解决脱铜过程中的安全环保问题。

公开(公告)号：CN116120195A

公开(公告)日：2023-05-16

申请号：CN202211704279.2

申请日：2022-12-29

申请人： 长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 夏建胜 ,  李晶 ,  何亚文 ,  马良秀

IPC分类号： C07C227/16 ,  C07C229/28

摘要： 本发明一种催化制备培哚普利的中间体的方法，该方法使用金属钌或铂钌合金为催化剂，能高选择性的得到目标产物，产品ee值达到99%以上，并有效避免脱氯产物的生成。连续氢化采取微填充床填充负载颗粒状钌或钌铂合金进行催化。化合物I在溶剂中关环生成(2S,3aS,7aS)‑2‑羧酸八氢吲哚（化合物II）。同样化合物I的加氢液通过输送泵进入微通道反应器，用另一台泵输送缚酸剂进行连续化生产得到化合物II。

公开(公告)号：CN117209546A

公开(公告)日：2023-12-12

申请号：CN202311192865.8

申请日：2023-09-15

申请人： 长兴宜生药物科技有限公司 ,  杭州瀚康生物医药科技有限公司

发明人： 陈德响 ,  刘亚 ,  何亚文 ,  马良秀 ,  夏建胜 ,  熊轶

IPC分类号： C07H1/00 ,  C07H15/04 ,  C07H15/12 ,  C07C249/02 ,  C07C251/08

摘要： 本申请公开了一种1‑氨基‑1‑脱氧‑D‑葡萄糖醇的制备方法，包括：步骤一：D‑葡萄糖与苄胺在溶剂一中缩合生成葡萄糖苄亚胺；步骤二：葡萄糖苄亚胺在溶剂二中催化剂一的作用下催化加氢还原双键得到葡萄糖苄胺；步骤三：葡萄糖苄胺在溶剂三中催化剂二的作用下催化加氢脱苄得到1‑氨基‑1‑脱氧‑D‑葡萄糖醇。本1‑氨基‑1‑脱氧‑D‑葡萄糖醇的制备方法以D‑葡萄糖为原料，经缩合反应、亚胺还原反应和脱苄基反应，合成1‑氨基‑1‑脱氧‑D‑葡萄糖醇，避免了危险的硝化反应，避免了产生难分离的二聚杂质，通过成本低廉且易得的D‑葡萄糖和苄胺即可方便高效的得到产物，简化了反应步骤，操作简便，三废少，收率高。

公开(公告)号：CN117486785A

公开(公告)日：2024-02-02

申请号：CN202311436709.1

申请日：2023-10-30

申请人： 长兴宜生药物科技有限公司

发明人： 马良秀 ,  夏建胜 ,  陈斌 ,  陈德响 ,  成建峰 ,  何亚文

IPC分类号： C07D211/42 ,  C07B53/00

摘要： 本发明一种手性氮取代哌啶醇衍生物的合成方法，该方法以N‑保护的3‑氧代哌啶为起始原料与具有羟基、氨基活泼基团的脂肪醛缩合反应得到化合物II，化合物II经不对称还原得到化合物III，化合物III再经不对称还原得到化合物I，其合成路线为：本发明以N‑取代哌啶‑3‑酮为起始原料，羰基经保护或不保护与脂肪族醛反应生成烯烃产物，烯烃产物经过不对称氢化还原得到手性的哌啶衍生物。工艺简单，反应条件温和，手性催化剂选择性高，无需经过过柱纯化即可得到合格的高纯度目标产物。产率稳定，“三废”少，适用于工业化生产。