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公开(公告)号：CN111635325A
公开(公告)日：2020-09-08
申请号：CN202010569505.5
申请日：2020-06-20
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海立诚药业有限公司
IPC分类号： C07C213/04 , C07C217/34 , C07D303/23 , C07C41/03 , C07C43/205 , C07C51/41 , C07C51/43 , C07C55/10
摘要： 本发明涉及一种制备高纯度美托洛尔琥珀酸盐的方法，该方法采用单一的溶剂体系，以反滴加方式制备得到美托洛尔琥珀酸盐。操作简便，工艺稳定，成盐收率和纯度均很高，工艺成本低，具有很好的实用价值；而且采用单一常规溶剂有利于后处理和溶剂回收，对环境友好。
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公开(公告)号：CN113727976B
公开(公告)日：2023-07-21
申请号：CN201980095818.7
申请日：2019-06-18
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04 , A61P9/12
摘要： 本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。
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公开(公告)号：CN108752285A
公开(公告)日：2018-11-06
申请号：CN201810784104.4
申请日：2018-07-17
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
CPC分类号： C07D257/04
摘要： 一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。
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公开(公告)号：CN113727976A
公开(公告)日：2021-11-30
申请号：CN201980095818.7
申请日：2019-06-18
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04 , A61P9/12
摘要： 本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。
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公开(公告)号：CN113993851A
公开(公告)日：2022-01-28
申请号：CN201980097597.7
申请日：2019-08-07
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 涉及一种缬沙坦精制方法，其包括：首先，将缬沙坦和碱或强碱弱酸盐在水中反应生成缬沙坦盐；然后与酸反应重新生成缬沙坦；再重复此过程重新得到缬沙坦粗品；将重新得到的缬沙坦粗品溶解于乙酸乙酯中，分离除去水相，有机相干燥处理后冷却析晶、过滤、干燥即可得到提纯后的缬沙坦。所述方法能够有效去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质,并使其降至≤0.03ppm以下，简单易操作，并且在纯化过程中未使用任何有机溶剂，具有绿色环保的优点，易于工业化生产。
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公开(公告)号：CN109942453A
公开(公告)日：2019-06-28
申请号：CN201910356119.5
申请日：2019-04-29
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07C237/42 , C07C231/14
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦前体在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0，加入溶剂萃取后结晶得到该杂质。实际生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。
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公开(公告)号：CN108774185A
公开(公告)日：2018-11-09
申请号：CN201810565427.4
申请日：2018-06-04
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0-3.0，浓缩得到该杂质。该方法通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。
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公开(公告)号：CN113993851B
公开(公告)日：2024-02-09
申请号：CN201980097597.7
申请日：2019-08-07
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 涉及一种缬沙坦精制方法，其包括：首先，将缬沙坦和碱或强碱弱酸盐在水中反应生成缬沙坦盐；然后与酸反应重新生成缬沙坦；再重复此过程重新得到缬沙坦粗品；将重新得到的缬沙坦粗品溶解于乙酸乙酯中，分离除去水相，有机相干燥处理后冷却析晶、过滤、干燥即可得到提纯后的缬沙坦。所述方法能够有效去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质,并使其降至≤0.03ppm以下，简单易操作，并且在纯化过程中未使用任何有机溶剂，具有绿色环保的优点，易于工业化生产。
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公开(公告)号：CN108440434A
公开(公告)日：2018-08-24
申请号：CN201810564019.7
申请日：2018-06-04
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦的新杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦在溶剂中使用强碱高温反应，然后加酸调节pH至1.0-3.0浓缩得到该杂质。该方法实现了生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。
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公开(公告)号：CN206853674U
公开(公告)日：2018-01-09
申请号：CN201720734705.5
申请日：2017-06-23
申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海立诚药业有限公司 , 浙江华海药业股份有限公司
摘要： 本实用新型涉及提供的一种自控含有传质传热套件的反应器，包括反应釜、高效换热器、多效混合器、流体输送泵、温控切断阀，它们之间通过输送管道相连接，所述高效换热器在多效混合器出口处，所述多效混合器安装在流体输送泵的出口处，所述流体输送泵安装在反应釜底阀的下方三通阀门旁路上，流体从高效换热器出口进入反应釜。该反应器实现液体高效传质传热，传热效率高、传质效果好，设备维保方便，实用高效，同时系统与温控切断阀联用，实现生产自控，确保生产的产品质量好且稳定。
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