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公开(公告)号：CN109734725A
公开(公告)日：2019-05-10
申请号：CN201910089696.2
申请日：2019-01-30
申请人： 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07D499/68 , C07D499/04
摘要： 本发明公开了一种哌拉西林酸的制备方法。本发明针对现有的制备方法存在的“N-乙基双氧哌嗪转化率较低，缩合步骤产生不凝性气体二氧化碳，溶媒损耗较大”的缺点，本发明采用吡啶替代三乙胺作为缚酸剂，在酰化反应加三光气前加入催化量的4-二甲氨基吡啶作为引发剂，能有效提高三光气的反应活性，从而使N-乙基双氧哌嗪酰氯的转化率提高约10％。本发明在缩合反应时，用二元弱碱如碳酸钙替代一元弱碱碳酸氢钠，有利于减少降解，缩合反应收率提高约5％，同时能使不凝性气体二氧化碳的产生减少50％。
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公开(公告)号：CN109734724A
公开(公告)日：2019-05-10
申请号：CN201910089683.5
申请日：2019-01-30
申请人： 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07D499/68 , C07D499/18
摘要： 本发明公开了一种哌拉西林酸的结晶方法。该方法为：将哌拉西林粗品加入到丙酮和水的混合溶剂中，再加入碳酸氢钠使哌拉西林粗品溶解，脱色，然后补加丙酮和水；控制温度50-60℃，加入稀盐酸调节pH4.5-5.5，搅拌析晶；待体系中晶体充分析出后，继续滴加稀盐酸至3.5-4.0，降温至25-35℃析晶；过滤，烘干得哌拉西林酸精品。该方法不仅避免了哌拉西林与溶剂发生反应引入新增杂质的可能，更有利于控制产品粒度，提高产品的纯度。
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公开(公告)号：CN106632397B
公开(公告)日：2019-03-22
申请号：CN201611086978.X
申请日：2016-12-01
申请人： 齐鲁天和惠世制药有限公司 , 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司
IPC分类号： C07D499/865 , C07D499/87 , C07C245/16
摘要： 本发明公开了一种6α‑溴青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯‑1β‑氧化物的制备方法。该方法以丙酮作为催化剂，二苯甲酮腙在酸性条件下由KMnO4氧化反应生成二苯重氮甲烷的反应液，然后滴入6α‑溴青霉烷‑3α‑羧酸‑1β‑氧化物中得到产物。该方法具有方法简单、使用安全环保、产物纯度高、收率高等优势。
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公开(公告)号：CN109721617A
公开(公告)日：2019-05-07
申请号：CN201910089679.9
申请日：2019-01-30
申请人： 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07D499/87 , C07D499/04
摘要： 本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法以3,5-二硝基苄氯为羧基保护试剂与6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物进行酯化反应；然后经还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成得到他唑巴坦3,5-二硝基苄基酯；然后以钯炭作为催化剂，采用氢气脱除他唑巴坦3,5-二硝基苄基酯的保护，得到他唑巴坦；副产物3,5-二硝基甲苯与氯化试剂N-氯代丁二酰亚胺进行反应，制备3,5-二硝基苄氯，实现保护试剂的循环利用。本发明使用化学性质稳定、反应活性高、价格较低的3,5-二硝基苄氯作为羧基保护试剂，避免了稳定性差容易导致分解性爆炸的过氧乙酸的使用，实现了工艺的本质安全。
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公开(公告)号：CN109651273A
公开(公告)日：2019-04-19
申请号：CN201910089674.6
申请日：2019-01-30
申请人： 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07D249/04
CPC分类号： C07D249/04
摘要： 本发明公开了一种绿色环保的1-H-1,2,3-三氮唑制备方法。该方法以苯并三氮唑和双氧水为原料，在催化剂作用下通过氧化开环后调酸得到1-H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，然后甲苯回流脱羧，得到1-H-1,2,3-三氮唑，该方法绿色环保、清洁、成本较低，产品总收率可以达到80％，纯度达到99％以上，适宜于工业化生产。
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公开(公告)号：CN105085544A
公开(公告)日：2015-11-25
申请号：CN201510512879.2
申请日：2015-08-19
申请人： 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07D499/87 , C07D499/04
CPC分类号： C07D499/87 , C07D499/04
摘要： 本发明公开了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。它是将1-H-1,2,3-三氮唑与NaOH或KOH反应，反应完成后经过提纯、析晶后得到晶体1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾；然后将1,2,3-三氮唑钠或1,2,3-三氮唑钾晶体配制成水溶液，滴入2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯中反应得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯；2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯再经双氧化反应得到他唑巴坦二苯甲酯。与目前大生产的路线相比，该方法简单，安全性高，更适合工业化大生产；与目前报道的三氮唑工艺相比，该方法由于选择性较好，故使用三氮唑量小，收率高，反应时间短。
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公开(公告)号：CN101455941A
公开(公告)日：2009-06-17
申请号：CN200810238476.3
申请日：2008-12-19
申请人： 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： B01D61/14 , C07H15/234
摘要： 本发明涉及一种利用纳滤技术浓缩阿米卡星解析液的方法。先将阿米卡星解析液进行前过滤提纯，再送入料罐采用纳滤技术进行浓缩，纳滤膜的膜通量在20～40L/m2h，阿米卡星解析液的pH值为10～12、温度0～40℃，浓缩时料罐进口压力在0.2～2MPa。运用纳滤法浓缩阿米卡星解析液，解决了以往工艺中产品降解、质量和收率下降的缺陷，使浓使浓缩收率达到98％以上，产品结晶后外观好，质量有了明显改善，同时缩短了生产周期。
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公开(公告)号：CN104356182B
公开(公告)日：2017-05-24
申请号：CN201410629780.6
申请日：2014-11-11
申请人： 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
CPC分类号： Y02P20/55
摘要： 本发明公开了一种提高制备阿米卡星收率的方法。该方法以丙酮为溶剂，γ‑氨基‑α‑羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应，生成含γ‑芴甲氧羰酰胺基‑α‑羟基丁酸的反应液；上述反应液直接加入N‑羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N‑二环已基碳化二亚胺，反应生成含活性酯的反应液；上述反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应，反应完全后加入HBr水溶液调pH至2‑3，抽滤除去固体杂质；然后减压蒸除溶剂，浓缩液调pH为7‑8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得固体阿米卡星。本发明的活性酯由于保护基团的变大，使得酰化反应的选择性大幅提高，后面处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率。
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公开(公告)号：CN105254687A
公开(公告)日：2016-01-20
申请号：CN201510677676.9
申请日：2015-10-19
申请人： 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
CPC分类号： Y02P20/55
摘要： 本发明公开了一种环境友好的阿米卡星的合成方法。它包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其中活性酯的合成方法为：2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺存在下进行酯化反应，生成活性酯；降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。采用本发明的合成方法，省去侧链上氨基的邻苯二甲酰基保护基，可以避免产生邻苯二甲酰肼固体废弃物，降低了对环境的危害，同时合成步骤由原来的7步缩短为5步，大大减少了合成过程产生的废水和固体废弃物。
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公开(公告)号：CN102786564B
公开(公告)日：2015-05-13
申请号：CN201110131544.8
申请日：2011-05-19
申请人： 北京化工大学 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明涉及一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法。该方法以卡那霉素B为起始合成原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着选择性酰化3′与2″位的羟基，磺酰化4′位羟基，继而形成环氧结构，用正丁基黄原酸钾处理环氧结构形成双键，催化加氢得到地贝卡星；以地贝卡星为原料，用六甲基二硅胺烷保护地贝卡星所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行侧链连接，脱去硅烷基保护，最后用水合肼肼解得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产率高，环境友好，生产成本低，十分适合工业化生产。
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