公开(公告)号：US6140338A

公开(公告)日：2000-10-31

申请号：US147595

申请日：1999-01-29

申请人： Akira Naya ,  Yufu Owada ,  Toshihiko Saeki ,  Kenji Ohwaki ,  Yoshikazu Iwasawa

发明人： Akira Naya ,  Yufu Owada ,  Toshihiko Saeki ,  Kenji Ohwaki ,  Yoshikazu Iwasawa

IPC分类号： C07D401/12 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D451/14 ,  A61K31/453 ,  A61K31/439 ,  A61K31/4535

CPC分类号： C07D401/12 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D451/14

摘要： The present invention relates to a compound of the general formula: ##STR1## wherein each of R.sup.1 and R.sup.2 which may be the same or different, is e.g. a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, X is an oxygen atom, a sulfur atom or CH, Y is CH or a nitrogen atom, and A is e.g. a 1-substituted-4-piperidinyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable anion-exchange product thereof or a hydrate thereof. The compounds of the present invention have chemokine receptor antagonism, and thus they are useful as treating agents for various diseases relating to chemokine, such as acute inflammatory diseases, chronic inflammatory diseases, acquired immune deficiency syndrome, cancer, ischemic reflow disorder and/or arteriosclerosis.

摘要翻译： PCT No.PCT / JP97 / 02548 Sec。 371日期1999年1月29日第 102（e）日期1999年1月29日PCT提交1997年7月23日PCT公布。 第WO98 / 04554号公报 日期：1998年2月5日本发明涉及以下通式的化合物：其中R1和R2各自可以相同或不同， 氢原子，卤素原子或低级烷基，X是氧原子，硫原子或CH，Y是CH或氮原子，A是例如。 1-取代-4-哌啶基，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的阴离子交换产物或其水合物。 本发明的化合物具有趋化因子受体拮抗作用，因此它们可用作与趋化因子有关的各种疾病如急性炎性疾病，慢性炎性疾病，获得性免疫缺陷综合征，癌症，缺血性回流病和/或动脉硬化的治疗剂。 。

公开(公告)号：US06699880B1

公开(公告)日：2004-03-02

申请号：US10110638

申请日：2002-04-15

申请人： Takeru Yamakawa ,  Makoto Ando ,  Seita Koito ,  Kenji Ohwaki ,  Toshifumi Kimura ,  Toshihiko Saeki ,  Mitsuru Miyaji ,  Yuki Iwahori ,  Toru Fujikawa ,  Norikazu Otake ,  Kazuhito Noguchi

发明人： Takeru Yamakawa ,  Makoto Ando ,  Seita Koito ,  Kenji Ohwaki ,  Toshifumi Kimura ,  Toshihiko Saeki ,  Mitsuru Miyaji ,  Yuki Iwahori ,  Toru Fujikawa ,  Norikazu Otake ,  Kazuhito Noguchi

IPC分类号： A61K31445

CPC分类号： C07D401/14

摘要： This invention relates to the compounds represented by the general formula [I], [in which A—D signify optionally substituted methine group(s) or nitrogen atom; E signifies oxygen or sulfur atom; signify optionally substituted mono- or bi-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group(s); R1 signifies lower alkenyl, lower alkynyl, cyclo(lower alkyl), lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkyl and the like; and R2 signifies lower alkyl]. The compounds of the present invention exhibit an action to stimulate muscarinic acetylcholine receptors M4, and are useful as analgesic for diseases accompanying pain such as cancerous pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain or neuralgia; or as agents for treating tolerance to narcotic analgesics represented by morphine, dependence on narcotic analgesics represented by morphine, itching, dementia, irritable bowel syndrome, schizophrenia, glaucoma, pollakiuria, urinary incontinence, cholelithiasis, cholecystitis, functional dyspepsia and reflux esophagitis.

摘要翻译： 本发明涉及由通式[I]表示的化合物，其中A-D表示任选取代的次甲基或氮原子; E表示氧或硫原子;表示任选取代的单环或双环脂族含氮杂环基; R 1表示低级烯基，低级炔基，环（低级烷基），低级烷酰基，低级烷氧基羰基，任意取代的低级烷基等; 本发明化合物表现出刺激毒蕈碱性乙酰胆碱受体M4的作用，可作为镇痛药用于伴随疼痛的疾病，例如癌性疼痛，偏头痛，痛风，慢性风湿病，慢性疼痛或慢性疼痛。 神经痛; 或作为治疗由吗啡代表的麻醉止痛药的耐受性的药剂，以吗啡，瘙痒，痴呆，肠易激综合征，精神分裂症，青光眼，尿频尿症，尿失禁，胆石病，胆囊炎，功能性消化不良和反流性食管炎为代表的麻醉止痛药的依赖。

公开(公告)号：US6140333A

公开(公告)日：2000-10-31

申请号：US244985

申请日：1999-02-04

申请人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

发明人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

IPC分类号： C07D211/26 ,  C07D211/58 ,  C07D211/70 ,  C07D221/20 ,  C07D471/08 ,  C07D471/10 ,  C07D487/08 ,  C07D487/10 ,  A61K31/505 ,  A61K31/445 ,  C07D211/30 ,  C07D219/00 ,  C07D409/00

CPC分类号： C07D221/20 ,  C07D211/26 ,  C07D211/58 ,  C07D211/70 ,  C07D471/08 ,  C07D471/10 ,  C07D487/08 ,  C07D487/10

摘要： The invention relates to compounds represented by the general formula [I] ##STR1## [wherein Ar means an aryl group or a heteroaryl group which may have a substitutive group selected from a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group; R.sup.1 means a C.sub.3 -C.sub.6 cycloalkyl group which is substitutable with a fluorine atom; R.sup.2 and R.sup.4 mean hydrogen atoms, groups represented by --(A.sup.1).sub.m --NH--B or the like; R.sup.3 and R.sup.5 mean hydrogen atoms, C.sub.1 -C.sub.6 aliphatic hydrocarbon groups or the like which are substitutable with a lower alkyl group(s); n means 0 or 1; and X means an oxygen atom or a sulfur atom].Compounds according to the invention, since they not only have potent selective antagonistic activity against muscarinic M.sub.3 receptors but also exhibit excellent oral activity, durability of action and pharmacokinetics, are very useful as safe and effective remedies against respiratory, urinary and digestive diseases with little adverse side effects.

摘要翻译： 本发明涉及由通式[I]表示的化合物[其中Ar表示可以具有选自卤素原子，低级烷基和低级烷氧基的取代基的芳基或杂芳基; R1表示可与氟原子取代的C3-C6环烷基; R2和R4表示氢原子，由 - （A1）m-NH-B等表示的基团; R3和R5表示可被低级烷基取代的氢原子，C1-C6脂族烃基等; n表示0或1; X表示氧原子或硫原子]。 根据本发明的化合物，因为它们不仅对毒蕈碱M3受体具有有效的选择性拮抗活性，而且还表现出优异的口服活性，作用的耐久性和药代动力学，对于呼吸，尿和消化疾病的安全和有效的治疗方法是非常有用的 副作用。

公开(公告)号：US5750540A

公开(公告)日：1998-05-12

申请号：US682785

申请日：1996-07-31

申请人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

发明人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

IPC分类号： C07D211/46 ,  C07D211/58 ,  C07D401/12 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D417/12 ,  A61K31/445 ,  A61K31/505

CPC分类号： C07D401/12 ,  C07D211/46 ,  C07D211/58 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D417/12

摘要： This invention provides novel 1,4-di-substituted piperidine derivatives of the general formula �I! ##STR1## and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Ar represents a phenyl group or a five- or six-membered heteroaromatic group having one or two hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in which one or two optional hydrogen atoms on the ring may be replaced by substituent groups selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkyl group; R.sup.1 represents a cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms or a cycloalkenyl group of 3 to 6 carbon atoms; R.sup.2 represents a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical of 5 to 15 carbon atoms; and X represents O or NH. These compounds have selective antagonistic activity against the muscarinic M.sub.3 receptors and can hence be used safely with a minimum of side effects.

摘要翻译： PCT No.PCT / JP96 / 01128 Sec。 371日期：1996年7月31日 102（e）1996年7月31日PCT PCT 1996年4月25日PCT公布。 公开号WO96 / 33973 日期：1996年10月31日本发明提供通式[I]＆lt; IMAGE＆gt;的新型1,4-二取代哌啶衍生物及其药学上可接受的盐，其中：Ar表示苯基或五元或六元 具有一个或两个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的杂芳族基团，其中环上的一个或两个任选的氢原子可以被选自卤素 原子和低级烷基; R1表示3〜6个碳原子的环烷基或3〜6个碳原子的环烯基; R 2表示5至15个碳原子的饱和或不饱和脂族烃基; X表示O或NH。 这些化合物对毒蕈碱M3受体具有选择性的拮抗作用，因此可以以最少的副作用安全使用。

公开(公告)号：US6040449A

公开(公告)日：2000-03-21

申请号：US290607

申请日：1999-04-13

申请人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

发明人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

IPC分类号： C07D211/46 ,  C07D211/58 ,  C07D401/06 ,  C07D405/06 ,  C07D409/06

CPC分类号： C07D401/06 ,  C07D211/58 ,  C07D405/06 ,  C07D409/06

摘要： In the production of fluorine-containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives by the reaction of a carboxylic acid of formula where Ar represents aryl or heteroaryl and R.sup.10 represents C.sub.3 -C.sub.6 cycloalkyl in which up to 4 hydrogen atoms are substituted with fluorine or C.sub.3 -C.sub.6 cycloalkyl having 1 to 2 protected or unprotected hydroxyl or oxo groups, or a reactive derivative thereof, with a piperidine derivative of formula [IV] as defined in the specification, especially useful results are obtained using 4-amino-1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidine or a salt thereof, e.g., trihydrochloride, as the piperidine derivative.

摘要翻译： 在通过下式的羧酸的反应制备含氟的1,4-二取代的哌啶衍生物时，其中Ar表示芳基或杂芳基，R10表示C3-C6环烷基，其中最多4个氢原子被氟或C3- 具有1至2个受保护或未保护的羟基或氧代基团的C 6环烷基或其活性衍生物与本说明书中定义的式[IV]哌啶衍生物特别有用的结果是使用4-氨基-1-（6- 氨基吡啶-2-基甲基）哌啶或其盐，例如三盐酸盐作为哌啶衍生物。

公开(公告)号：US5948792A

公开(公告)日：1999-09-07

申请号：US903768

申请日：1997-07-31

申请人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

发明人： Yoshimi Tsuchiya ,  Takashi Nomoto ,  Hirokazu Ohsawa ,  Kumiko Kawakami ,  Kenji Ohwaki ,  Masaru Nishikibe

IPC分类号： C07D211/46 ,  C07D211/58 ,  C07D401/06 ,  C07D405/06 ,  C07D409/06 ,  A61K31/445

CPC分类号： C07D401/06 ,  C07D211/58 ,  C07D405/06 ,  C07D409/06

摘要： Novel fluorine-containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives, represented by general formula �I! ##STR1## such as, for example, (2R)-N-�1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl!-2-�(1R)-3,3-difluorocyclopentyl!-2-hydroxy-2-phenylacetamide or pharmaceutically acceptable salt thereof, are potent and selective antagonists for muscarinic M.sub.3 receptors with little side effects. The compounds of formula �I! exhibit excellent oral activity, duration of activity and pharmacolkinetics. They are useful for treatment and prophylaxis of respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary diseases; urinary diseases, such as urinary incontinence; and digestive diseases, such as irritable bowel syndrome, and motion sickness.

摘要翻译： 由通式[I]表示的新型含氟1,4-二取代哌啶衍生物，例如（2R）-N- [1-（6-氨基吡啶-2-基甲基）哌啶-4-基] - 2 - [（1R）-3,3-二氟环戊基] -2-羟基-2-苯基乙酰胺或其药学上可接受的盐是毒副反应较少的毒蕈碱M3受体的有效和选择性拮抗剂。 式[I]的化合物表现出优异的口服活性，活性持续时间和药物动力学。 它们可用于治疗和预防呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病; 尿病如尿失禁; 和消化系统疾病，如肠易激综合征，晕车等。