公开(公告)号：US5869324A

公开(公告)日：1999-02-09

申请号：US933619

申请日：1997-09-08

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C12P41/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5981770A

公开(公告)日：1999-11-09

申请号：US924840

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 （+） - 8a在中性Mitsunobu条件下循环，然后以高产率和对映异构体纯度，（+） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5977385A

公开(公告)日：1999-11-02

申请号：US115984

申请日：1998-07-15

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

公开(公告)号：US6043271A

公开(公告)日：2000-03-28

申请号：US510213

申请日：1995-08-02

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  A61K31/35 ,  C07D407/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing a viral infections using (.+-.)-calanolide or (-)-calanolide is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了使用（+/-） - 蒎烯内酯或（ - ） - 蒎烯内酯治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5874591A

公开(公告)日：1999-02-23

申请号：US925707

申请日：1997-09-09

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

公开(公告)号：US5872264A

公开(公告)日：1999-02-16

申请号：US924803

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/22

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (.+-.)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 在中性Mitsunobu条件下环化（+） - 8a，然后以高产率和对映体纯度，（+/-） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5859050A

公开(公告)日：1999-01-12

申请号：US926307

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  A61K31/35

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

公开(公告)号：US5892060A

公开(公告)日：1999-04-06

申请号：US609537

申请日：1996-03-01

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychak ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychak ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D407/14

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 （+） - 8a在中性Mitsunobu条件下循环，然后以高产率和对映异构体纯度，（+） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5874577A

公开(公告)日：1999-02-23

申请号：US831922

申请日：1997-04-02

申请人： Wei Chen ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

发明人： Wei Chen ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

IPC分类号： C07F9/6561 ,  C07F9/08 ,  C07D473/34

CPC分类号： C07F9/65616 ,  C07F9/6561

摘要： Unprotected adenine, 6-chloropurine, 2,6-diaminopurine, and 2-amino-6-chloropurine have been directly coupled with 2-(diethoxyphosphonomethoxy)ethanol under a disclosed method to provide acyclic phosphonate nucleotide analogues which are intermediates for antiviral agents such as 9-�2-(phosphonomethoxy)ethyl!adenine (PMEA) and its analogues having a structure of formula I: ##STR1## wherein Z represents N or CH; R.sub.1 represents hydrogen, alkyl, aryl, or arylalkyl; R.sub.2 and R.sub.3 are independently selected from H, OH, halo, NH.sub.2, C.sub.6 H.sub.5 CH.sub.2 O, or R.sub.4 R.sub.5 N wherein R.sub.4 and R.sub.5 are independently selected from alkyl, aryl, or arylalkyl.

摘要翻译： 已公开的方法将未保护的腺嘌呤，6-氯嘌呤，2,6-二氨基嘌呤和2-氨基-6-氯嘌呤直接与2-（二乙氧基膦基甲氧基）乙醇偶联，得到无环磷酸酯核苷酸类似物，其为抗病毒剂的中间体，例如 9- [2-（膦酰甲氧基）乙基]腺嘌呤（PMEA）及其具有式I结构的类似物：其中Z表示N或CH; R1代表氢，烷基，芳基或芳基烷基; R2和R3独立地选自H，OH，卤素，NH2，C6H5CH2O或R4R5N，其中R4和R5独立地选自烷基，芳基或芳烷基。

公开(公告)号：US20090062243A1

公开(公告)日：2009-03-05

申请号：US12171069

申请日：2008-07-10

申请人： Ali Koohang ,  Aye Aye Mar ,  Erika Szotek ,  Ze-Qi Xu ,  David A. Eiznhamer ,  Michael T. Flavin

发明人： Ali Koohang ,  Aye Aye Mar ,  Erika Szotek ,  Ze-Qi Xu ,  David A. Eiznhamer ,  Michael T. Flavin

IPC分类号： A61K31/56 ,  C07J53/00 ,  A61P35/04 ,  A61P29/00 ,  C12N5/06

CPC分类号： C07J53/00

摘要： The present invention comprises lupine-type triterpenoids that inhibit cell proliferations, in particular cancer and conditions associated with cancer. For example, associated malignancies include ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colorectal cancer, and glioblastomas, among others. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating, preventing, and/or inhibiting these diseases. Thus, the present invention also comprising pharmaceutical formulations comprising the compounds and methods of using the compounds and formulations to inhibit cancer and treat, prevent, or inhibit the foregoing diseases.

摘要翻译： 本发明包括抑制细胞增殖的羽扇蛋白型三萜类化合物，特别是与癌症相关的癌症和病症。 例如，相关的恶性肿瘤包括卵巢癌，子宫颈癌，乳腺癌，结肠直肠癌和成胶质细胞瘤等。 因此，本发明的化合物可用于治疗，预防和/或抑制这些疾病。 因此，本发明还包括包含该化合物的药物制剂和使用该化合物和制剂抑制癌症并治疗，预防或抑制前述疾病的方法。