公开(公告)号：CN102976949B

公开(公告)日：2015-01-07

申请号：CN201210521934.0

申请日：2012-12-07

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司 ,  青岛华海药物研究院有限公司

发明人： 李延顺 ,  刘晓华 ,  胡杰 ,  黄清华 ,  仇中选 ,  赵国栋 ,  于华芝 ,  吕蓓蓓

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12

摘要： 本发明提供了一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯；（2）真空浓缩去除溶剂后，加入结晶溶剂，于低温下搅拌生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品；（3）固体粗品经过重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，纯度大于99.5%。本发明所述制备方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。

公开(公告)号：CN103435518B

公开(公告)日：2015-02-18

申请号：CN201310375165.2

申请日：2013-08-26

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司 ,  青岛华海药物研究院有限公司

发明人： 黄清华 ,  刘晓华 ,  高永吉 ,  胡杰 ,  李延顺

IPC分类号： C07C279/26 ,  C07C277/08

摘要： 本发明公开了一种盐酸二甲双胍的制备方法，以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1:1~1:1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。本发明合格品收率在80~85%，而且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高；还可以有效避免冲料现象，所以反应条件温和，操作简单，安全性高。

公开(公告)号：CN103641840A

公开(公告)日：2014-03-19

申请号：CN201310614502.9

申请日：2013-11-28

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 王世潇 ,  高永吉 ,  胡杰 ,  李延顺 ,  黄清华

IPC分类号： C07D493/04

CPC分类号： C07D493/04

摘要： 本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：（1）利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；（2）加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；（3）滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；（4）经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。本发明所述制备方法简单，安全，易操作，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高，为工业化生产奠定了基础。

公开(公告)号：CN103435518A

公开(公告)日：2013-12-11

申请号：CN201310375165.2

申请日：2013-08-26

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 黄清华 ,  刘晓华 ,  高永吉 ,  胡杰 ,  李延顺

IPC分类号： C07C279/26 ,  C07C277/08

摘要： 本发明公开了一种盐酸二甲双胍的制备方法，以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1:1~1:1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。本发明合格品收率在80~85%，而且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高；还可以有效避免冲料现象，所以反应条件温和，操作简单，安全性高。

公开(公告)号：CN102503935B

公开(公告)日：2013-10-23

申请号：CN201110390234.8

申请日：2011-11-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 黄清华 ,  赵明媚 ,  李延顺 ,  毕文慧 ,  鲁大东 ,  纪存朋 ,  李永刚 ,  宋厚芳

IPC分类号： C07D401/12 ,  A61K31/4427 ,  A61P9/10

摘要： 本发明提供了一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物，阿折地平新晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ值为5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制备方法为：将无定形的阿折地平与甲苯以1∶4～1∶6（w/v）用量比混合，加热，再加入活性炭搅拌过滤，滤液中加入环己烷，环己烷与甲苯的用量比为1∶2～2∶1（v/v），再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。本发明所述阿折地平新结晶药性持久，静电较小，具有更高的稳定性，产品收率高，适合大规模生产。

公开(公告)号：CN102976949A

公开(公告)日：2013-03-20

申请号：CN201210521934.0

申请日：2012-12-07

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 李延顺 ,  刘晓华 ,  胡杰 ,  黄清华 ,  仇中选 ,  赵国栋 ,  于华芝 ,  吕蓓蓓

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12

摘要： 本发明提供了一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯；（2）真空浓缩去除溶剂后，加入结晶溶剂，于低温下搅拌生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品；（3）固体粗品经过重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，纯度大于99.5%。本发明所述制备方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。

公开(公告)号：CN102503935A

公开(公告)日：2012-06-20

申请号：CN201110390234.8

申请日：2011-11-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 黄清华 ,  赵明媚 ,  李延顺 ,  毕文慧 ,  鲁大东 ,  纪存朋 ,  李永刚 ,  宋厚芳

IPC分类号： C07D401/12 ,  A61K31/4427 ,  A61P9/10

摘要： 本发明提供了一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物，阿折地平新晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ值为5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制备方法为：将无定形的阿折地平与甲苯以1:4~1:6（w/v）用量比混合，加热，再加入活性炭搅拌过滤，滤液中加入环己烷，环己烷与甲苯的用量比为1:2~2:1（v/v），再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。本发明所述阿折地平新结晶药性持久，静电较小，具有更高的稳定性，产品收率高，适合大规模生产。

公开(公告)号：CN102491902A

公开(公告)日：2012-06-13

申请号：CN201110389598.4

申请日：2011-11-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 鲁大东 ,  毕文慧 ,  黄清华 ,  李延顺 ,  任晓飞 ,  于华芝

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12 ,  C07C201/16

摘要： 本发明提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为起始原料，以有机溶剂为溶剂，在催化剂乙酸和哌啶的存在下缩合反应2-8小时，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，过滤后用异丙醇重结晶，最后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。本发明缩短了反应时间；以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度；催化剂的催化速率很高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率；本发明提高了收率，节省成本；未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN105112384A

公开(公告)日：2015-12-02

申请号：CN201510616688.0

申请日：2015-09-24

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司 ,  青岛黄海生物制药有限责任公司

发明人： 李延顺 ,  仇中选 ,  黄清华 ,  王荣红 ,  薛益新 ,  姜国栋 ,  张燕飞

IPC分类号： C12N9/16

CPC分类号： C12N9/16

摘要： 本发明涉及一种复合磷酸酯酶的提取和干燥方法，包括以下步骤：(1)以大麦根须为原料，经水浸泡提取得到复合磷酸酯酶水溶液，离心除去滤渣；(2)在复合磷酸酯酶离心液中加入酒精醇沉，复合磷酸酯酶从混合液中析出；(3)复合磷酸酯酶醇沉液经过离心后得到复合磷酸酯酶湿品；(4)复合磷酸酯酶湿品以水溶解分散后，经喷雾干燥得到最终产品；(5)喷雾干燥后的产品酶活性每毫克4000～10000单位，产品水分低于8％，质量符合WS-10001-(HD-0858)-2002标准要求。本发明生产条件温和，提取和干燥周期短，只使用了乙醇为溶剂且可回收套用，工艺绿色环保，所得到的复合磷酸酯酶活性高。

公开(公告)号：CN103641840B

公开(公告)日：2016-03-16

申请号：CN201310614502.9

申请日：2013-11-28

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 王世潇 ,  高永吉 ,  胡杰 ,  李延顺 ,  黄清华

IPC分类号： C07D493/04

摘要： 本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：（1）利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；（2）加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；（3）滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；（4）经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。本发明所述制备方法简单，安全，易操作，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高，为工业化生产奠定了基础。