公开(公告)号：CN105112384A

公开(公告)日：2015-12-02

申请号：CN201510616688.0

申请日：2015-09-24

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司 ,  青岛黄海生物制药有限责任公司

发明人： 李延顺 ,  仇中选 ,  黄清华 ,  王荣红 ,  薛益新 ,  姜国栋 ,  张燕飞

IPC分类号： C12N9/16

CPC分类号： C12N9/16

摘要： 本发明涉及一种复合磷酸酯酶的提取和干燥方法，包括以下步骤：(1)以大麦根须为原料，经水浸泡提取得到复合磷酸酯酶水溶液，离心除去滤渣；(2)在复合磷酸酯酶离心液中加入酒精醇沉，复合磷酸酯酶从混合液中析出；(3)复合磷酸酯酶醇沉液经过离心后得到复合磷酸酯酶湿品；(4)复合磷酸酯酶湿品以水溶解分散后，经喷雾干燥得到最终产品；(5)喷雾干燥后的产品酶活性每毫克4000～10000单位，产品水分低于8％，质量符合WS-10001-(HD-0858)-2002标准要求。本发明生产条件温和，提取和干燥周期短，只使用了乙醇为溶剂且可回收套用，工艺绿色环保，所得到的复合磷酸酯酶活性高。

公开(公告)号：CN102976949B

公开(公告)日：2015-01-07

申请号：CN201210521934.0

申请日：2012-12-07

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司 ,  青岛华海药物研究院有限公司

发明人： 李延顺 ,  刘晓华 ,  胡杰 ,  黄清华 ,  仇中选 ,  赵国栋 ,  于华芝 ,  吕蓓蓓

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12

摘要： 本发明提供了一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯；（2）真空浓缩去除溶剂后，加入结晶溶剂，于低温下搅拌生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品；（3）固体粗品经过重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，纯度大于99.5%。本发明所述制备方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。

公开(公告)号：CN104693186B

公开(公告)日：2017-12-22

申请号：CN201410850638.4

申请日：2014-12-31

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 张守会 ,  李延顺 ,  陈强 ,  朱兆刚 ,  段立军 ,  马海平 ,  高永吉

IPC分类号： C07D403/04 ,  C07D401/04

摘要： 本发明属于有机合成领域，具体的说是一种吲哚衍生物中C‑F键生成C‑N键合成西泮类药物的方法。以六/七元环内酰亚胺D为反应底物，在有机溶剂的存在下，通过Cu催化剂作用与N‑Boc‑哌嗪E生成收率≥90％的含有吲哚环西泮类药物F，依上所述Cu催化剂为CuCl，CuBr，CuI中的一种或几种。本发明合成方法中C‑F键的断裂不是在强碱性环境下进行，使用更加廉价的Cu作为催化剂，不仅降低了成本和反应后处理的难度，更能够体现出过渡金属催化在药物合成中的应用价值，本发明反应更加简单易操作，反应温和，时间适中，产率高，为下一步的工业化生产奠定了良好的基础。

公开(公告)号：CN106699627A

公开(公告)日：2017-05-24

申请号：CN201611243403.4

申请日：2016-12-29

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 陈晓涛 ,  刘传飞 ,  张姗 ,  王家会 ,  李延顺

IPC分类号： C07D207/16

CPC分类号： C07D207/16

摘要： 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多相复式非连续生产法制备维格列汀中间体1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑(S)‑氰基吡咯烷(Ⅱ)的方法。以L‑脯氨酰胺为起始原料，与氯乙酰氯进行酰化反应，而后分批次加入脱水剂，进行脱水处理后即得1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑(S)‑氰基吡咯烷，本发明提供的多相复式非连续生产法制备维格列汀中间体1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑(S)‑氰基吡咯烷(Ⅱ)的方法具有收率高、耗能低、操作简单快捷、适合工业化大规模生产的优势。

公开(公告)号：CN102976949A

公开(公告)日：2013-03-20

申请号：CN201210521934.0

申请日：2012-12-07

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 李延顺 ,  刘晓华 ,  胡杰 ,  黄清华 ,  仇中选 ,  赵国栋 ,  于华芝 ,  吕蓓蓓

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12

摘要： 本发明提供了一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯；（2）真空浓缩去除溶剂后，加入结晶溶剂，于低温下搅拌生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品；（3）固体粗品经过重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，纯度大于99.5%。本发明所述制备方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。

公开(公告)号：CN102503935A

公开(公告)日：2012-06-20

申请号：CN201110390234.8

申请日：2011-11-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 黄清华 ,  赵明媚 ,  李延顺 ,  毕文慧 ,  鲁大东 ,  纪存朋 ,  李永刚 ,  宋厚芳

IPC分类号： C07D401/12 ,  A61K31/4427 ,  A61P9/10

摘要： 本发明提供了一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物，阿折地平新晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ值为5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制备方法为：将无定形的阿折地平与甲苯以1:4~1:6（w/v）用量比混合，加热，再加入活性炭搅拌过滤，滤液中加入环己烷，环己烷与甲苯的用量比为1:2~2:1（v/v），再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。本发明所述阿折地平新结晶药性持久，静电较小，具有更高的稳定性，产品收率高，适合大规模生产。

公开(公告)号：CN102491902A

公开(公告)日：2012-06-13

申请号：CN201110389598.4

申请日：2011-11-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 鲁大东 ,  毕文慧 ,  黄清华 ,  李延顺 ,  任晓飞 ,  于华芝

IPC分类号： C07C205/56 ,  C07C201/12 ,  C07C201/16

摘要： 本发明提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为起始原料，以有机溶剂为溶剂，在催化剂乙酸和哌啶的存在下缩合反应2-8小时，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，过滤后用异丙醇重结晶，最后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。本发明缩短了反应时间；以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度；催化剂的催化速率很高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率；本发明提高了收率，节省成本；未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN109970763A

公开(公告)日：2019-07-05

申请号：CN201711443173.0

申请日：2017-12-27

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 刘宁宁 ,  伦晓妮 ,  辛海强 ,  李延顺

IPC分类号： C07D498/04

摘要： 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DGAT1抑制剂4‑氨基‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑(3‑甲基‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)‑7,8‑二氢嘧啶[5,4‑f][1,4]氧氮杂卓‑5(6H)‑酮‑盐酸盐的新的制备方法。以3,5‑二甲基‑4‑(3‑甲基‑1‑(2,2,2三氟乙基)‑1氢‑吡唑‑4‑基)苯胺‑盐酸盐为起始原料和氯甲酸氯乙酯经缩合反应生成中间体1；中间体1在醇和碱溶液中烷基化后水解生成中间体2；中间体2与4,6‑二氯嘧啶‑5‑酰氯发生缩合反应生成中间体3；中间体3烷基化后分子内关环反应生成中间体4；中间体4在氨的二氧六环溶液中氨化生成中间体5；中间体5在盐酸的丙酮溶液中成盐制得成品。本发明所有反应中间体均为固体，易于纯化。

公开(公告)号：CN106749195A

公开(公告)日：2017-05-31

申请号：CN201611253398.5

申请日：2016-12-30

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 刘传飞 ,  王丽萍 ,  李延顺 ,  王家会 ,  刘宁宁 ,  杨克宝 ,  陈晓涛

IPC分类号： C07D403/10 ,  G01N24/08 ,  G01N30/02 ,  G01N30/72

CPC分类号： C07D403/10 ,  G01N24/087 ,  G01N30/02 ,  G01N30/72

摘要： 本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。制备奥美沙坦酯起始原料A[4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯过程中引入杂质C(4‑乙酰基‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯)，以杂质C为原料，与起始物料B{4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苄基溴)}反应得到同分异构体杂质D和杂质E并分离提纯，确认杂质D和杂质E在中间体I中残留，通过1H NMR一维和二维谱图确认杂质D和杂质E的结构，(5)通过LC‑MS图确认杂质D和杂质E的分子量。通过本发明杂质的制备方法获得高纯度杂质分析的对照品，以实现对药品质量的控制，并且本发明制备过程条件温和，获得样品纯度较高，杂质D和杂质E的纯度分别为99.0％和98.0％。

公开(公告)号：CN104693186A

公开(公告)日：2015-06-10

申请号：CN201410850638.4

申请日：2014-12-31

申请人： 青岛黄海制药有限责任公司

发明人： 张守会 ,  李延顺 ,  陈强 ,  朱兆刚 ,  段立军 ,  马海平 ,  高永吉

IPC分类号： C07D403/04 ,  C07D401/04

摘要： 本发明属于有机合成领域，具体的说是一种吲哚衍生物中C-F键生成C-N键合成西泮类药物的方法。以六/七元环内酰亚胺D为反应底物，在有机溶剂的存在下，通过Cu催化剂作用与N-Boc-哌嗪E生成收率≥90％的含有吲哚环西泮类药物F，依上所述Cu催化剂为CuCl，CuBr，CuI中的一种或几种。本发明合成方法中C-F键的断裂不是在强碱性环境下进行，使用更加廉价的Cu作为催化剂，不仅降低了成本和反应后处理的难度，更能够体现出过渡金属催化在药物合成中的应用价值，本发明反应更加简单易操作，反应温和，时间适中，产率高，为下一步的工业化生产奠定了良好的基础。