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公开(公告)号：CN117777048B
公开(公告)日：2024-09-20
申请号：CN202311238185.5
申请日：2023-09-25
申请人： 上海科利生物医药有限公司 , 兰州甘涞生物医药有限公司
IPC分类号： C07D265/30
摘要： 本发明公开了一种手性2‑羟甲基吗啉‑4‑羧酸叔丁酯的制备方法，通过将2‑氯乙胺盐酸盐或2‑溴乙胺氢溴酸盐在溶剂中脱去氯化氢或溴化氢后，与手性的苄基缩水甘油醚发生开环反应，得到手性3‑((2‑氯乙基)氨基)‑1‑苄氧基‑2‑丙醇(II)，然后化合物(II)经BOC保护氨基，得相应的N‑BOC‑3‑((2‑氯乙基)氨基)‑1‑苄氧基‑2‑丙醇(III)；化合物(III)在碱的作用下发生关环直接得到手性的2‑苄氧基吗啉‑4‑碳酸叔丁酯(IV)；化合物(IV)在Pd/C催化剂作用下氢化脱去苄基得到目标产物手性2‑羟甲基吗啉‑4‑羧酸叔丁酯(I)；该方法简单实用，具有成本低廉、环境友好、收率高、产物纯度高的优点，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN117777048A
公开(公告)日：2024-03-29
申请号：CN202311238185.5
申请日：2023-09-25
申请人： 上海科利生物医药有限公司 , 兰州甘涞生物医药有限公司
IPC分类号： C07D265/30
摘要： 本发明公开了一种手性2‑羟甲基吗啉‑4‑羧酸叔丁酯的制备方法，通过将2‑氯乙胺盐酸盐或2‑溴乙胺氢溴酸盐在溶剂中脱去氯化氢或溴化氢后，与手性的苄基缩水甘油醚发生开环反应，得到手性3‑((2‑氯乙基)氨基)‑1‑苄氧基‑2‑丙醇(II)，然后化合物(II)经BOC保护氨基，得相应的N‑BOC‑3‑((2‑氯乙基)氨基)‑1‑苄氧基‑2‑丙醇(III)；化合物(III)在碱的作用下发生关环直接得到手性的2‑苄氧基吗啉‑4‑碳酸叔丁酯(IV)；化合物(IV)在Pd/C催化剂作用下氢化脱去苄基得到目标产物手性2‑羟甲基吗啉‑4‑羧酸叔丁酯(I)；该方法简单实用，具有成本低廉、环境友好、收率高、产物纯度高的优点，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110759853B
公开(公告)日：2023-06-13
申请号：CN201911094617.3
申请日：2019-11-11
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07D211/42
摘要： 本发明提供一种(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(S)‑环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇，在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷，使其与氨溶液反应生成(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇，而后(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇发生分子内关环反应，得到(S)‑3‑羟基哌啶，最后与BOC酸酐反应得到产物(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶。本发明制备方法合成路线短，工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。
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公开(公告)号：CN113979853A
公开(公告)日：2022-01-28
申请号：CN202111403410.7
申请日：2021-11-24
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07C51/08 , C07C59/56 , C07C253/16 , C07C255/36 , C07D301/26 , C07D303/08 , C07C29/36 , C07C33/46
摘要： 本发明提供一种(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：首先将(S)‑环氧氯丙烷和2,4,5‑三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)‑1‑氯‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)丙烷‑2‑醇；然后进行关环反应，得到(S)‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑1,2‑环氧丙烷；再进行氰化反应，得到(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁腈；最后进行水解反应，得到(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸。本发明提供的(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，合成收率高，四步反应总收率可达到45％以上。
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公开(公告)号：CN113461553A
公开(公告)日：2021-10-01
申请号：CN202110306876.9
申请日：2021-03-23
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07C213/02 , C07C213/00 , C07C217/16
摘要： 本发明提供了一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法，属于药物有机合成技术领域。本发明提供的达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：1‑萘酚与多聚甲醛在溴化氢的作用下生成1‑萘酚溴甲醚，与镁反应得到1‑萘酚溴甲醚格氏试剂，与R‑环氧苯乙烷反应，得到R‑3‑(1‑萘氧基)‑1‑苯基丙醇，再继续与溴化试剂反应得到S‑1‑溴‑1‑苯基‑3‑(1‑萘氧基)丙烷；或与磺酰氯反应，得到S‑1‑磺酰氧基‑1‑苯基‑3‑(1‑萘氧基)丙烷，最后与二甲胺反应，得到达泊西汀，再用氯化氢酸化，得到盐酸达泊西汀。本发明提供的合成方法，合成路线短，产物收率高，产品质量好，原材料易得、成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。
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公开(公告)号：CN110759853A
公开(公告)日：2020-02-07
申请号：CN201911094617.3
申请日：2019-11-11
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07D211/42
摘要： 本发明提供一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇，在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，使其与氨溶液反应生成(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇，而后(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇发生分子内关环反应，得到(S)-3-羟基哌啶，最后与BOC酸酐反应得到产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶。本发明制备方法合成路线短，工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。
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公开(公告)号：CN112724075A
公开(公告)日：2021-04-30
申请号：CN202011620211.7
申请日：2020-12-31
申请人： 上海科利生物医药有限公司 , 信阳市平桥区农村经营管理站
IPC分类号： C07D213/64
摘要： 本发明涉及一种吡丙醚的制备方法，包括：4‑苯氧基苯酚与碳酸丙烯酯在催化量碱的作用下缩合，得到1‑(4‑苯氧基苯基)‑2‑丙醇PPP；将得到的PPP继续与2‑氯吡啶缩合，即得吡丙醚。本方法杜绝了原工艺副产物is‑PPP的生成，提高了产品质量和收率，降低了生成成本，简单实用，具有良好的工业化前景。
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公开(公告)号：CN111925345A
公开(公告)日：2020-11-13
申请号：CN202010850882.6
申请日：2020-08-21
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07D307/14
摘要： 本发明提供了一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：(1)手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，生成手性1,5-二氯-2-戊醇；(2)手性1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性5-氯-1,2-环氧戊烷；(3)手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺反应，生成手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇；(4)手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性2-苄胺基甲基四氢呋喃；(5)手性2-苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下，加氢反应，生成产物手性2-氨甲基四氢呋喃。本发明的合成方法路线短、生产成本低、三废少、适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN111056918B
公开(公告)日：2022-10-14
申请号：CN201911336921.4
申请日：2019-12-23
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07C29/132 , C07C31/22
摘要： 本发明涉及一种(S)‑1,2,4‑丁三醇的制备方法，包括：将(S)‑苄氧甲基环氧乙烷与苄基卤甲醚的卤化镁格式试剂反应，得到(S)‑1,4‑二苄氧基‑2‑丁醇；然后在钯碳催化剂作用下，氢化脱去苄基保护基得到最终产品。本发明合成路线短、三废少，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN111978242A
公开(公告)日：2020-11-24
申请号：CN202010850865.2
申请日：2020-08-21
申请人： 上海科利生物医药有限公司
IPC分类号： C07D211/56
摘要： 本发明提供了一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用，包括以下步骤：(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；使其与苄胺反应生成(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇；而后(S)-1-苄胺基-5-氯-2-戊醇发生分子内关环反应，得到(S)-1-苄基-3-羟基哌啶；继续与磺酰氯类化合物反应得到(R)-1-苄基-3-磺酰氧基哌啶；再与苄胺反应得到(R)-1-苄基-3-苄胺基哌啶；最后在钯催化剂作用下，加氢脱去苄基得到产物(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。本发明制备方法合成工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。
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