公开(公告)号：US07345180B2

公开(公告)日：2008-03-18

申请号：US10541108

申请日：2004-01-30

申请人： Takuji Kakigami ,  Mitsuru Oka ,  Noriyasu Katoh ,  Masahiro Yoshida ,  Masahiro Shirai ,  Toru Murase ,  Masao Sakairi ,  Takayo Murase ,  Mitsuaki Takeuchi ,  Yuji Hayashi ,  Motohiro Takeda ,  Mitsuhiro Makino

发明人： Takuji Kakigami ,  Mitsuru Oka ,  Noriyasu Katoh ,  Masahiro Yoshida ,  Masahiro Shirai ,  Toru Murase ,  Masao Sakairi ,  Takayo Murase ,  Mitsuaki Takeuchi ,  Yuji Hayashi ,  Motohiro Takeda ,  Mitsuhiro Makino

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D277/06 ,  C07D209/04

CPC分类号： C07D487/04 ,  C07D207/16 ,  C07D209/42 ,  C07D209/44 ,  C07D215/54 ,  C07D217/26 ,  C07D277/62 ,  C07D311/16 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12 ,  C07D405/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D473/34 ,  C07D513/04

摘要： A dipeptidyl peptidase IV inhibitor which is satisfactory in respect of activity, stability and safety and has an excellent action as a pharmaceutical agent. A compound represented by the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein R1 and R2 each represents hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or —COOR5 whereupon R5 represents hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl group, or R1, R2, and a carbon atom together represent a 3- to 6-membered cycloalkyl group, R3 represents hydrogen or an optionally substituted C6-10 aryl group, R4represents a hydrogen or a cyano group, D represents —CONR6-, —CO— or —NR6CO—, R6 represents hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl group, E represents —(CH2)m— whereupon m is 1 to 3, —CH2OCH2—, or —SCH2—, n is 0 to 3, and A represents an optionally substituted bicyclic heterocyclic group or bicyclic hydrocarbon group.

摘要翻译： 二肽基肽酶IV抑制剂在活性，稳定性和安全性方面令人满意，并且作为药剂具有优异的作用。 由以下通式表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R 1和R 2各自表示氢，任选取代的C 1-6烷基或 - COOR 5其中R 5表示氢或任选取代的C 1-6烷基，或R 1，R 2，O， >，并且碳原子一起表示3至6元环烷基，R 3表示氢或任选取代的C 6-10芳基，R 4表示 氢或氰基，D表示-CONR 6 - ， - CO-或-NR 6 CO-，R 6表示氢或 任选取代的C 1-6烷基，E表示 - （CH 2 CH 2）m - ，其中m为1至3，-CH 2 OCH 2， 或-SCH 2 - ，n为0至3，A表示任选取代的双环杂环基或双环烃基。

公开(公告)号：US20120101137A1

公开(公告)日：2012-04-26

申请号：US13380664

申请日：2010-06-26

申请人： Tokuyuki Yamashita ,  Kaori Chikamatsu ,  Naoki Takahashi ,  Hisakazu Iwai ,  Masakazu Kogami ,  Masao Sakairi ,  Nobuhide Watanabe ,  Hiroki Fujieda ,  Daisuke Kataoka ,  Mitsuhiro Makino ,  Noriyasu Kato ,  Toshiyuki Miyazawa ,  Kazushige Nagai ,  Nobuyoshi Kasugai ,  Hiroyo Kataoka ,  Naoki Hiramatsu ,  Nobuaki Tsuruta ,  Yurie Yamada ,  Mika Miyoshi ,  Sei Murakami ,  Izumi Goto ,  Tohru Izuchi ,  Kimie Suzuki ,  Satoko Harada ,  Martin Lang ,  Markus Hans-Juergen Seifert ,  Kristina Kaarina Wolf

发明人： Tokuyuki Yamashita ,  Kaori Chikamatsu ,  Naoki Takahashi ,  Hisakazu Iwai ,  Masakazu Kogami ,  Masao Sakairi ,  Nobuhide Watanabe ,  Hiroki Fujieda ,  Daisuke Kataoka ,  Mitsuhiro Makino ,  Noriyasu Kato ,  Toshiyuki Miyazawa ,  Kazushige Nagai ,  Nobuyoshi Kasugai ,  Hiroyo Kataoka ,  Naoki Hiramatsu ,  Nobuaki Tsuruta ,  Yurie Yamada ,  Mika Miyoshi ,  Sei Murakami ,  Izumi Goto ,  Tohru Izuchi ,  Kimie Suzuki ,  Satoko Harada ,  Martin Lang ,  Markus Hans-Juergen Seifert ,  Kristina Kaarina Wolf

IPC分类号： A61K31/433 ,  A61P3/10 ,  C07D409/04 ,  C07D333/38 ,  A61K31/427 ,  C07D417/14

CPC分类号： A61K31/427 ,  A61K31/433 ,  C07D333/40 ,  C07D409/04 ,  C07D417/14

摘要： The object of the present invention is to provide a compound having a glucokinase-activating effect.A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: wherein X means a nitrogen atom or CR6, wherein R6 means a hydrogen atom or a halogen atom; R1 means a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or a C1-C6 alkylthio group; R2 means a hydrogen atom or a fluorine atom; R3 means a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; and one of R4 and R5 means a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and the other means a C1-C6 alkylenecarboxylic acid, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, or CONH2.

摘要翻译： 本发明的目的是提供具有葡糖激酶活化作用的化合物。 一种药物组合物，其包含由通式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：其中X表示氮原子或CR 6，其中R 6表示氢原子或卤素原子; R1表示氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基; R2表示氢原子或氟原子; R3表示氢原子或C1-C6烷基; R4和R5之一表示氢原子或C1-C6烷基，另一个表示C1-C6亚烷基羧酸，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基羰基或CONH2。

公开(公告)号：US20060194720A1

公开(公告)日：2006-08-31

申请号：US10530125

申请日：2003-10-10

申请人： Yuji Hayashi ,  Mitsuhiro Makino ,  Toshiyuki Kouzaki ,  Motohiro Takeda ,  Takahito Jomori

发明人： Yuji Hayashi ,  Mitsuhiro Makino ,  Toshiyuki Kouzaki ,  Motohiro Takeda ,  Takahito Jomori

IPC分类号： C07K14/605 ,  A61K38/22

CPC分类号： C07K14/605 ,  A61K38/26 ,  Y10S514/866

摘要： The invention relates to a GLP-1 derivative including an amino acid sequence of GLP-1 (7-35) having deletion, substitution and/or addition of one or more amino acids and having Waa-(Xaa)n-Yaa (in which Waa is Arg or Lys, Xaa is Arg or Lys, n is an integer of 0 to 14, and Yaa is Arg, Arg-NH2, Lys, Lys-NH2 or Hse) added to the C-terminus of the peptide having a GLP-1 activity. These derivatives are derivatives highly absorbable via a mucous membrane. In the invention, the GLP-1 derivative can be conferred with resistance to dipeptidyl peptidase IV by substituting amino acid 8 in its GLP-1 amino acid sequence with Ser, or with resistance to trypsin by substituting amino acids 26 and 34 with Gln and Asn, respectively. The efficiency of absorption of the GLP-1 derivatives of the invention via mucous membranes can be further improved by preparing a composition using a charge-regulated fat emulsion regulated to be negatively charged thereon.

摘要翻译： 本发明涉及包含具有缺失，取代和/或添加一个或多个氨基酸并具有Waa-（Xaa）n-Yaa）的GLP-1（7-35）氨基酸序列的GLP-1衍生物（其中 Waa为Arg或Lys，Xaa为Arg或Lys，n为0〜14的整数，Yaa为Arg，Arg-NH 2 Lys，Lys-NH 2 >或Hse）加入具有GLP-1活性的肽的C末端。 这些衍生物是通过粘膜高度吸收的衍生物。 在本发明中，通过用Ser取代其GLP-1氨基酸序列中的氨基酸8或通过用Gln和Asn取代氨基酸26和34对胰蛋白酶具有抗性，GLP-1衍生物可赋予对二肽基肽酶IV的抗性 ， 分别。 本发明的GLP-1衍生物通过粘膜吸收的效率可以通过使用调节为带负电荷的电荷调节脂肪乳剂制备组合物而进一步改善。

公开(公告)号：US07291594B2

公开(公告)日：2007-11-06

申请号：US10530125

申请日：2003-10-10

申请人： Yuji Hayashi ,  Mitsuhiro Makino ,  Toshiyuki Kouzaki ,  Motohiro Takeda ,  Takahito Jomori

发明人： Yuji Hayashi ,  Mitsuhiro Makino ,  Toshiyuki Kouzaki ,  Motohiro Takeda ,  Takahito Jomori

IPC分类号： A61K38/26 ,  C07K14/605

CPC分类号： C07K14/605 ,  A61K38/26 ,  Y10S514/866

摘要： A GLP-1 derivative is provided including an amino acid sequence of GLP-1 (7-35) having deletion, substitution and/or addition of one or more amino acids and having Waa-(Xaa)n-Yaa (in which Waa is Arg or Lys, Xaa is Arg or Lys, n is an integer of 0 to 14, and Yaa is Arg, Arg-NH2, Lys, Lys-NH2 or Hse) added to the C-terminus of the peptide having a GLP-1 activity. These derivatives are highly absorbable via a mucous membrane. The GLP-1 derivative can be conferred with resistance to dipeptidyl peptidase IV by substituting amino acid 8 in its GLP-1 amino acid sequence with Ser, or with resistance to trypsin by substituting amino acids 26 and 34 with Gln and Asn, respectively.The absorption efficiency of the GLP-1 derivatives via mucous membranes can be further improved by preparing a composition using a charge-regulated fat emulsion regulated to be negatively charged thereon.

摘要翻译： 提供GLP-1衍生物，其包含具有缺失，取代和/或添加一个或多个氨基酸并具有Waa-（Xaa）n-Yaa的GLP-1（7-35）的氨基酸序列（其中Waa为 Arg或Lys，Xaa是Arg或Lys，n是0-14的整数，Yaa是Arg，Arg-NH 2，Lys，Lys-NH 2或 Hse）加入具有GLP-1活性的肽的C末端。 这些衍生物通过粘膜是高度可吸收的。 通过用Ser取代其GLP-1氨基酸序列中的氨基酸8，或分别用Gln和Asn取代氨基酸26和34，对胰蛋白酶具有抗性，GLP-1衍生物可赋予对二肽基肽酶IV的抗性。 通过使用调节为带负电荷的电荷调节脂肪乳液制备组合物，可以进一步提高通过粘膜的GLP-1衍生物的吸收效率。

公开(公告)号：US20060229286A1

公开(公告)日：2006-10-12

申请号：US10541108

申请日：2004-01-30

申请人： Takuji Kakigami ,  Mitsuru Oka ,  Noriyasu Katoh ,  Masahiro Yoshida ,  Masahiro Shirai ,  Toru Murase ,  Masao Sakairi ,  Takayo Murase ,  Mitsuaki Takeuchi ,  Yuji Hayashi ,  Motohiro Takeda ,  Mitsuhiro Makino

发明人： Takuji Kakigami ,  Mitsuru Oka ,  Noriyasu Katoh ,  Masahiro Yoshida ,  Masahiro Shirai ,  Toru Murase ,  Masao Sakairi ,  Takayo Murase ,  Mitsuaki Takeuchi ,  Yuji Hayashi ,  Motohiro Takeda ,  Mitsuhiro Makino

IPC分类号： A61K31/537 ,  A61K31/445 ,  A61K31/426 ,  A61K31/401

CPC分类号： C07D487/04 ,  C07D207/16 ,  C07D209/42 ,  C07D209/44 ,  C07D215/54 ,  C07D217/26 ,  C07D277/62 ,  C07D311/16 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12 ,  C07D405/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D473/34 ,  C07D513/04

摘要： A dipeptidyl peptidase IV inhibitor which is satisfactory in respect of activity, stability and safety and has an excellent action as a pharmaceutical agent. A compound represented by the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein R1 and R2 each represents hydrogen, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or —COOR5 whereupon R5 represents hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl group, or R1, R2, and a carbon atom together represent a 3- to 6-membered cycloalkyl group, R3 represents hydrogen or an optionally substituted C6-10 aryl group, R4 represents a hydrogen or a cyano group, D represents —CONR6—, —CO— or —NR6CO—, R6 represents hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl group, E represents —(CH2)m— whereupon m is 1 to 3, —CH2OCH2—, or —SCH2—, n is 0 to 3, and A represents an optionally substituted bicyclic heterocyclic group or bicyclic hydrocarbon group.

摘要翻译： 二肽基肽酶IV抑制剂在活性，稳定性和安全性方面令人满意，并且作为药剂具有优异的作用。 由以下通式表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R 1和R 2各自表示氢，任选取代的C 1-6烷基或 - COOR 5其中R 5表示氢或任选取代的C 1-6烷基，或R 1，R 2，O， >，并且碳原子一起表示3至6元环烷基，R 3表示氢或任选取代的C 6-10芳基，R 4表示 氢或氰基，D表示-CONR 6 - ， - CO-或-NR 6 CO-，R 6表示氢或 任选取代的C 1-6烷基，E表示 - （CH 2 CH 2）m - ，其中m为1至3，-CH 2 OCH 2， 或-SCH 2 - ，n为0至3，A表示任选取代的双环杂环基或双环烃基。