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    β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
    12.
    发明授权
    β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统 有权 转让

    公开(公告)号：CN101547898B

    公开(公告)日：2014-09-24

    申请号：CN200680056580.X

    申请日：2006-12-10

    申请人： 于崇曦

    发明人： 于崇曦

    IPC分类号： C07D205/12 ,  C07D277/00 ,  C07D257/00 ,  A61P31/02

    CPC分类号： C07D499/00 ,  A61P31/04

    摘要： 本发明设计了通式“结构式4”中新型的带有正电荷的β-内酰胺类抗生素前药。前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物可溶于水，而且还可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷结合。这种结合可轻微扰乱生物膜，为前药的亲脂部分腾出空间。当生物膜的分子移动时，由于与前药的结合会导致生物膜轻微“裂开”。这会使得前药插入生物膜中。在pH为7.4时，仅约99％的氨基被质子化。当氨基未被质子化时，前药的氨基与生物膜的磷酸盐端基的结合会解离，前药会完全进入生物膜。当前药的氨基移至生物膜的另一侧并被质子化时，前药会被带进细胞质，一种半液体的浓缩水溶液或混悬液。结果表明前药透过人体皮肤、血脑屏障、血奶屏障的速度是β-内酰胺类抗生素的几百倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的β-内酰胺类抗生素可治疗的状态。该前药可通过透皮给药用于任何种类的药物治疗。前药的控释透皮给药系统可以使血液中β-内酰胺类抗生素的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少β-内酰胺类抗生素产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是使用更加方便，特别是对于儿童或动物给药。

    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
    13.
    发明授权
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药 有权 转让

    公开(公告)号：CN101506161B

    公开(公告)日：2013-11-13

    申请号：CN200680055605.4

    申请日：2006-08-15

    申请人： 于崇曦 ,  上海泰飞尔生化技术有限公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07D209/12 ,  C07D491/04 ,  C07D209/82 ,  C07D263/57

    CPC分类号： C07D333/22 ,  C07D209/08 ,  C07D209/46 ,  C07D209/88 ,  C07D263/57 ,  C07D333/32 ,  C07D491/04

    摘要： 通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基丙酸类化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的官能化衍生物(如酰卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或胺反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人皮的速度比母药快了100～130倍。口服萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物需要2-4小时后其血药物浓度才能达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40-50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的前药的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

    具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
    14.
    发明公开
    具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 有权 转让

    公开(公告)号：CN101687792A

    公开(公告)日：2010-03-31

    申请号：CN200780053229.X

    申请日：2007-06-04

    申请人： 于崇曦 ,  泰飞尔公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07D209/32 ,  C07D231/12 ,  C07D471/08 ,  C07D487/08 ,  C07D213/74 ,  C07D215/10 ,  C07D217/12 ,  A61K31/44 ,  A61P29/00 ,  A61P3/00

    CPC分类号： C07D513/04 ,  C07D205/04 ,  C07D211/22 ,  C07D295/088 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07D487/04 ,  C07D491/052

    摘要： 通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中这些新型的带正电荷的非甾体抗炎药的前药已被设计并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与适当的卤化物反应制备。本发明中前药中的带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤开一点缝隙。而这会使前药插入到生物膜中。在pH值7.4时，大约只有99％的氨基是被质子化的。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的水溶液或悬浮液中。这些前药可以用于治疗和预防糖尿病(I-型和/或II-型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏病和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、多发性硬化症(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、和其它肌肉异常、发炎的痔疮、隐窝炎、其他肛门直肠的炎症性状态、肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎、自身免疫性肾炎、静脉炎和其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠-直肠癌、口腔癌、和其他癌症、疤痕、血管皮肤病变异常、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤标记、老年斑(褐黄斑)和其它皮肤病。这些前药无需皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。

    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
    15.
    发明公开
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 无效

    公开(公告)号：CN101506160A

    公开(公告)日：2009-08-12

    申请号：CN200680055559.8

    申请日：2006-08-08

    申请人： 于崇曦 ,  上海泰飞尔生化技术有限公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07D209/12 ,  C07D491/04 ,  C07D231/12

    CPC分类号： C07C219/10 ,  A61K38/05 ,  A61K38/13 ,  C07D207/337 ,  C07D209/28 ,  C07D231/12 ,  C07D231/56 ,  C07D277/30 ,  C07D491/04 ,  A61K2300/00

    摘要： 通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基乙酸类的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物的官能化衍生物(如酸性卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或胺反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比母药(托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物)快约100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物后2－4小时其血药浓度达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40－50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药
    16.
    发明公开
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药 审中-实审 转让

    公开(公告)号：CN101500982A

    公开(公告)日：2009-08-05

    申请号：CN200680055467.X

    申请日：2006-07-25

    申请人： 于崇曦 ,  上海泰飞尔生化技术有限公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07C215/40 ,  C07C215/42

    CPC分类号： C07C229/42 ,  C07C237/20

    摘要： 通式(1)“结构式1”中这些新型的带有正电荷的双氯芬酸的前药已被设计和合成。通式(1)“结构式1”中的化合物可以由双氯芬酸的官能化衍生物，(如酸性卤化物或混合酸酐等)，与适当的醇、硫醇或胺反应来合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，2－[(2，6－二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比2－[(2，6－二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)和2－[(2，6－二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯快近250倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何双氯芬酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了双氯芬酸的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使双氯芬酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少双氯芬酸的副作用。

    维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药
    18.
    发明公开
    维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药 审中-实审

    公开(公告)号：CN113636966A

    公开(公告)日：2021-11-12

    申请号：CN202110941855.4

    申请日：2007-01-15

    申请人： 于崇曦

    发明人： 于崇曦

    IPC分类号： C07C403/20 ,  C07C219/14 ,  C07C213/06 ,  A61K9/70 ,  A61K31/232 ,  A61K31/235 ,  A61L15/44 ,  A61P17/00 ,  A61P17/06 ,  A61P17/10 ,  A61P17/12 ,  A61P17/14 ,  A61P17/16 ,  A61P35/00

    摘要： 本发明涉及维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药。具体而言，本发明涉及具有通式(31)“结构式31”的结构的带有正电荷的维生素A酸类及类维生素A酸化合物的前药的设计与合成。所述化合物可由维生素A酸及其相关化合物与合适的醇、硫醇、或胺通过偶合剂反应得到。实验结果表明超过90％的前药能在几分钟内变回母药。在治疗中，这些前药能透皮给药用于任何治疗，避免维生素A酸类及类维生素A酸化合物的大多数副作用。前药的控释透皮给药系统可以使血液中维生素A酸类及类维生素A酸化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少维生素A酸类及类维生素A酸化合物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是使用更加方便，特别是对于儿童给药。

    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
    20.
    发明授权
    具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 有权 转让

    公开(公告)号：CN103980228B

    公开(公告)日：2020-03-17

    申请号：CN201410221779.X

    申请日：2006-10-11

    申请人： 于崇曦 ,  上海泰飞尔生化技术有限公司

    发明人： 于崇曦 ,  徐丽娜

    IPC分类号： C07D279/02 ,  C07D417/12 ,  C07D513/04 ,  A61K31/5415 ,  A61K31/542 ,  A61P29/00 ,  A61P25/04 ,  A61P25/06 ,  A61P17/06 ,  A61P17/10 ,  A61P17/16 ,  A61P35/00

    摘要： 通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药已被设计并合成。这些前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。结果表明前药透过人类皮肤的速度比昔康及其相关化合物快近100倍。口服昔康及其相关化合物后1‑2小时血浆药物浓度达到峰值，而这些前药透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。第二，在治疗中，该前药不仅可以口服还可以通过透皮给药，避免了昔康的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统可以使血液中昔康及其相关化合物的浓度稳定在最佳治疗血药浓度，提升疗效并减少昔康及其相关化合物产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。