公开(公告)号：US20100324120A1

公开(公告)日：2010-12-23

申请号：US12813448

申请日：2010-06-10

申请人： Jianxin Chen ,  Steven Ansell ,  Akin Akinc ,  Joseph Robert Dorkin ,  Xiaojun Qin ,  William Cantley ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman

发明人： Jianxin Chen ,  Steven Ansell ,  Akin Akinc ,  Joseph Robert Dorkin ,  Xiaojun Qin ,  William Cantley ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman

IPC分类号： A61K31/711 ,  C07C229/30 ,  A61K47/16 ,  A61K31/713 ,  A61K47/26 ,  C12N5/00 ,  A61P43/00

CPC分类号： A61K9/1272 ,  A61K9/1278 ,  A61K31/22 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/712 ,  A61K31/713 ,  A61K38/1709 ,  A61K38/4846 ,  A61K47/14 ,  A61K47/549 ,  A61K47/551 ,  A61K47/6911 ,  A61K48/0033 ,  C07C29/58 ,  C07C227/18 ,  C07C227/40 ,  C07C229/12 ,  C07D475/04 ,  C12N15/113 ,  C12N15/1137 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/321 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/341 ,  C12N2310/346 ,  C12N2310/351 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/463 ,  A61K2300/00 ,  C12N2310/3521 ,  C12N2310/3533

摘要： The invention features a cationic lipid of formula I, an improved lipid formulation comprising a cationic lipid of formula I and corresponding methods of use. Also disclosed are targeting lipids, and specific lipid formulations comprising such targeting lipids.

摘要翻译： 本发明的特征在于式I的阳离子脂质，包含式I的阳离子脂质和相应的使用方法的改进的脂质制剂。 还公开了靶向脂质和包含这种靶向脂质的特定脂质制剂。

公开(公告)号：US08106022B2

公开(公告)日：2012-01-31

申请号：US12328528

申请日：2008-12-04

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier

IPC分类号： A01N43/04 ,  A61K31/70

CPC分类号： A61K47/28 ,  A61K31/70 ,  A61K31/7004 ,  A61K31/7052 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K47/16 ,  A61K47/22 ,  A61K47/543 ,  A61K47/549 ,  A61K47/60 ,  A61K48/00 ,  C07H21/02 ,  Y02A50/385 ,  Y02A50/411 ,  Y02A50/467 ,  Y02P20/55

摘要： The present invention provides iRNA agents comprising at least one subunit of the formula (I): wherein: A and B are each independently for each occurrence O, N(RN) or S; X and Y are each independently for each occurrence H, OH, a hydroxyl protecting group, a phosphate group, a phosphodiester group, an activated phosphate group, an activated phosphite group, a phosphoramidite, a solid support, —P(Z′)(Z″)O-nucleoside, —P(Z′)(Z″)O-oligonucleotide, a lipid, a PEG, a steroid, a lipophile, a polymer, —P(Z′)(Z″)O-Linker-OP(Z′″)(Z″″)O-oligonucleotide, a nucleotide, an oligonucleotide, —P(Z′)(Z″)-formula (I), —P(Z′)(Z″)— or -Linker-R; R is LG, -Linker-LG, or has the structure shown below: LG is independently for each occurrence a carbohydrate, e.g., monosaccharide, disaccharide, trisaccharide, tetrasaccharide, oligosaccharide, polysaccharide; RN is independently for each occurrence H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or benzyl; and Z′, Z″, Z′″ and Z″″ are each independently for each occurrence O or S.

摘要翻译： 本发明提供包含至少一个式（I）亚基的iRNA试剂：其中：A和B各自独立地为O，N（RN）或S; X和Y各自独立地为H，OH，羟基保护基，磷酸基，磷酸二酯基，活化磷酸酯基，活化亚磷酸酯基，亚磷酰胺，固体载体，-P（Z'）（ Z“）O-核苷，-P（Z'）（Z”）O-寡核苷酸，脂质，PEG，类固醇，亲脂性，聚合物，-P（Z'）（Z“）O-Linker- OP（Z'“）（Z”“） - 寡核苷酸，寡核苷酸，-P（Z'）（Z”） - 式（I），-P（Z'）（Z“） - 链接器R R是LG，-Linker-LG，或具有如下结构：每次出现LG独立为碳水化合物，例如单糖，二糖，三糖，四糖，寡糖，多糖; 乙烯基，丙基，异丙基，丁基或苄基各自独立地为N， 和Z'，Z“，Z”“和Z”“各自独立地为O或S.

公开(公告)号：US20090239814A1

公开(公告)日：2009-09-24

申请号：US12328528

申请日：2008-12-04

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier

IPC分类号： A61K31/715 ,  C07H17/02 ,  C12N5/06

CPC分类号： A61K47/28 ,  A61K31/70 ,  A61K31/7004 ,  A61K31/7052 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K47/16 ,  A61K47/22 ,  A61K47/543 ,  A61K47/549 ,  A61K47/60 ,  A61K48/00 ,  C07H21/02 ,  Y02A50/385 ,  Y02A50/411 ,  Y02A50/467 ,  Y02P20/55

摘要： The present invention provides iRNA agents comprising at least one subunit of the formula (I): wherein: A and B are each independently for each occurrence O, N(RN) or S; X and Y are each independently for each occurrence H, OH, a hydroxyl protecting group, a phosphate group, a phosphodiester group, an activated phosphate group, an activated phosphite group, a phosphoramidite, a solid support, —P(Z′)(Z″)O-nucleoside, —P(Z′)(Z″)O-oligonucleotide, a lipid, a PEG, a steroid, a lipophile, a polymer, —P(Z′)(Z″)O-Linker-OP(Z′″)(Z″″)O-oligonucleotide, a nucleotide, an oligonucleotide, —P(Z′)(Z″)-formula (I), —P(Z′)(Z″)— or -Linker-R; R is LG, -Linker-LG, or has the structure shown below: LG is independently for each occurrence a carbohydrate, e.g., monosaccharide, disaccharide, trisaccharide, tetrasaccharide, oligosaccharide, polysaccharide; RN is independently for each occurrence H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or benzyl; and Z′, Z″, Z′″ and Z″″ are each independently for each occurrence O or S.

摘要翻译： 本发明提供包含至少一个式（I）亚基的iRNA试剂：其中：A和B各自独立地为O，N（RN）或S; X和Y各自独立地为H，OH，羟基保护基，磷酸基，磷酸二酯基，活化磷酸酯基，活化亚磷酸酯基，亚磷酰胺，固体载体，-P（Z'）（ Z'）（Z“）O - 寡核苷酸，脂质，PEG，类固醇，亲脂体，聚合物，-P（Z'）（Z”）O （Z'）（Z“） - （Z”）（Z“）（Z”）（Z“）（Z”） （Z“） - 或-Linker-R; R是LG，-Linker-LG，或具有如下结构：每次出现LG独立为碳水化合物，例如单糖，二糖，三糖，四糖，寡糖，多糖; 乙烯基，丙基，异丙基，丁基或苄基各自独立地为N， Z'，Z“，Z”“和Z”“各自独立地为O或S.

公开(公告)号：US20130317080A1

公开(公告)日：2013-11-28

申请号：US13822441

申请日：2011-09-14

申请人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Tracy Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Martin Maier ,  Kevin Fitzgerald

发明人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Tracy Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Martin Maier ,  Kevin Fitzgerald

IPC分类号： C12N15/113

CPC分类号： C12N15/113 ,  C12N15/111 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/343 ,  C12N2310/346 ,  C12N2310/351 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  C12N2320/52 ,  C12N2310/3533

摘要： The present invention provides effective motifs for RNA agents conjugated to at least one ligand, which are advantageous for the in vivo delivery of iRNA duplex agents. Additionally, the present invention provides methods of making these compositions, as well as methods of introducing these iRNA duplex agents into cells using these compositions, e.g., for the treatment of various disease conditions.

摘要翻译： 本发明提供了与至少一种配体缀合的RNA试剂的有效基序，其有利于iRNA双链体的体内递送。 此外，本发明提供了制备这些组合物的方法，以及使用这些组合物将这些iRNA双链体引入细胞的方法，例如用于治疗各种疾病状况。

公开(公告)号：US20110250138A1

公开(公告)日：2011-10-13

申请号：US12671677

申请日：2008-07-30

申请人： Yupeng Fan ,  Martin Maier ,  Rajendra K. Pandey ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev

发明人： Yupeng Fan ,  Martin Maier ,  Rajendra K. Pandey ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev

IPC分类号： A61K49/00 ,  C07F5/00

CPC分类号： A61K49/0017 ,  A61K49/0052 ,  A61K49/085 ,  A61K49/126

摘要： The invention provides modified oligonucleotides of formula (I), comprising at least one metal chelator which provides a powerful tool for study of the pharmacokinetics of siRNA and its correlation with in vivo activity. The chelated metals provide luminescent properties enable detection of the oligonucleotides through the use of time-resolved fluorescent quenching based on energy transfer from the metal ion to a nonfluorescent quencher which can be used as non-isotopic labels of oligonucleotides for diagnostics and evaluation of cellular uptake.

摘要翻译： 本发明提供了修饰的式（I）寡核苷酸，其包含至少一种金属螯合剂，其提供用于研究siRNA的药代动力学的强大工具及其与体内活性的相关性。 螯合金属提供了通过使用基于从金属离子到非荧光猝灭剂的能量转移的时间分辨荧光猝灭来检测寡核苷酸，其可以用作用于诊断和评价细胞摄取的寡核苷酸的非同位素标记 。

公开(公告)号：US09999673B2

公开(公告)日：2018-06-19

申请号：US13979336

申请日：2012-01-11

申请人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthiah Manoharan ,  Muthusamy Jayaraman ,  Martin Maier ,  Jayaprakash K. Nair ,  David Butler

发明人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthiah Manoharan ,  Muthusamy Jayaraman ,  Martin Maier ,  Jayaprakash K. Nair ,  David Butler

IPC分类号： A61K47/18 ,  C07C235/06 ,  C07C271/16 ,  C07D207/12 ,  C07D307/20 ,  C07D207/14 ,  C07D307/12 ,  C08G65/329 ,  A61K47/48

CPC分类号： A61K47/18 ,  A61K47/6911 ,  C07C235/06 ,  C07C271/16 ,  C07D207/12 ,  C07D207/14 ,  C07D307/12 ,  C07D307/20 ,  C08G65/329 ,  C08L2203/02

摘要： The invention provides poly(ethylene glycol)-lipid conjugates for use in drug delivery.

公开(公告)号：US08999351B2

公开(公告)日：2015-04-07

申请号：US13128287

申请日：2009-11-10

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthusamy Jayaraman ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier ,  Laxman Eltepu

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthusamy Jayaraman ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier ,  Laxman Eltepu

IPC分类号： A61K39/12 ,  A61K9/127 ,  A61K39/00 ,  C12N15/11

CPC分类号： A61K47/44 ,  A61K9/1272 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K39/00 ,  A61K39/39 ,  A61K47/10 ,  A61K47/18 ,  A61K47/20 ,  A61K47/28 ,  A61K2039/55555 ,  A61K2039/55561 ,  C07C229/08 ,  C07C229/30 ,  C07C237/16 ,  C07C251/38 ,  C07C251/78 ,  C07C271/12 ,  C07C271/20 ,  C07C323/25 ,  C07D203/10 ,  C07D317/28 ,  C07D317/44 ,  C07D317/46 ,  C07D317/72 ,  C07D319/06 ,  C07D405/12 ,  C07D491/056 ,  C07D491/113 ,  C12N15/111 ,  C12N15/113 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/464

摘要： The present invention provides lipids that are advantageously used in lipid particles for the in vivo delivery of therapeutic agents to cells. In particular, the invention provides lipids having the following structure (I) wherein R1 and R2 are each independently for each occurrence optionally substituted C10-C30 alkyl, optionally substituted C10-C30 alkenyl, optionally substituted C10-C30 alkynyl, optionally substituted C10-C30 acyl, or -linker-ligand; R3 is H, optionally substituted C1-C10 alkyl, optionally substituted C2-C10 alkenyl, optionally substituted C2-C10 alkynyl, alkylhetrocycle, alkylphosphate, alkylphosphorothioate, alkylphosphorodithioate, alkylphosphonates, alkylamines, hydroxyalkyls, ω-aminoalkyls, ω-(substituted)aminoalkyls, ω-phosphoalkyls, ω-thiophosphoalkyls, optionally substituted polyethylene glycol (PEG, mw 100-40K), optionally substituted mPEG (mw 120-40K), heteroaryl, heterocycle, or linker-ligand; E is O, S, N(Q), C(O), N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O═N, aryl, heteroaryl, cyclic or heterocycle; and, Q is H, alkyl, ω-aminoalkyl, ω-(substituted)aminoalky, ω-phosphoalkyl or ω-thiophosphoalkyl.

摘要翻译： 本发明提供有利地用于脂质颗粒以用于体内递送治疗剂至细胞的脂质。 特别地，本发明提供具有以下结构（I）的脂质，其中R1和R2各自独立地为任何取代的C 10 -C 30烷基，任选取代的C 10 -C 30烯基，任选取代的C 10 -C 30炔基，任选取代的C 10 -C 30 酰基或 - 连接子 - 配体; R 3为H，任选取代的C 1 -C 10烷基，任选取代的C 2 -C 10烯基，任选取代的C 2 -C 10炔基，烷基硫代烷基磷酸酯，烷基硫代磷酸酯，烷基二硫代磷酸酯，烷基膦酸酯，烷基胺，羟基烷基，ω-氨基烷基，ω-（取代的）氨基烷基， ω-磷酸烷基酯，ω-硫代磷酰基烷基酯，任选取代的聚乙二醇（PEG，mw 100-40K），任选取代的mPEG（mw 120-40K），杂芳基，杂环或连接基 - 配体; E是O，S，N（Q），C（O），N（Q）C（O），C（O）N（Q），（Q） ），S（O），NS（O）2N（Q），S（O）2，N（Q）S（O）2，SS，O = N，芳基，杂芳基，环状或杂环; Q为H，烷基，ω-氨基烷基，ω-（取代）氨基烷基，ω-磷酸烷基或ω-硫代磷酰基烷基。

公开(公告)号：US09290760B2

公开(公告)日：2016-03-22

申请号：US13822441

申请日：2011-09-14

申请人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Tracy Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Martin Maier ,  Kevin Fitzgerald

发明人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Tracy Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Martin Maier ,  Kevin Fitzgerald

IPC分类号： C12N15/113 ,  C12N15/11

CPC分类号： C12N15/113 ,  C12N15/111 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/343 ,  C12N2310/346 ,  C12N2310/351 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  C12N2320/52 ,  C12N2310/3533

摘要： The present invention provides effective motifs for RNA agents conjugated to at least one ligand, which are advantageous for the in vivo delivery of iRNA duplex agents. Additionally, the present invention provides methods of making these compositions, as well as methods of introducing these iRNA duplex agents into cells using these compositions, e.g., for the treatment of various disease conditions.

摘要翻译： 本发明提供了与至少一种配体缀合的RNA试剂的有效基序，其有利于iRNA双链体的体内递送。 此外，本发明提供了制备这些组合物的方法，以及使用这些组合物将这些iRNA双链体引入细胞的方法，例如用于治疗各种疾病状况。

公开(公告)号：US20110218334A1

公开(公告)日：2011-09-08

申请号：US13003355

申请日：2009-07-10

申请人： Martin Maier ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Kevin Fitzgerald ,  Antonin de Fougerolles ,  Tatiane Novobrantseva ,  Anna Borodovsky ,  Maria Frank-Kamenetsky

发明人： Martin Maier ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Kevin Fitzgerald ,  Antonin de Fougerolles ,  Tatiane Novobrantseva ,  Anna Borodovsky ,  Maria Frank-Kamenetsky

IPC分类号： C07H21/02

CPC分类号： C12N15/1137 ,  C12N15/111 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/151 ,  C12N2310/18 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/3341 ,  C12N2310/3513 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2310/3519 ,  C12N2320/32

摘要： The invention relates to use of single-stranded phosphorothioate oligonucleotides or non-nucleosidic phosphrothiaote as vehicles or carriers to modulate the biodistribution of iRNA agents.

摘要翻译： 本发明涉及单链硫代磷酸酯寡核苷酸或非核苷酸磷酸硫磷酸酯作为载体或载体来调节iRNA试剂的生物分布的用途。

公开(公告)号：US09186325B2

公开(公告)日：2015-11-17

申请号：US13128283

申请日：2009-11-10

申请人： Muthiah Manoharan ,  Muthusamy Jayaraman ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Laxman Eltepu ,  Steven Ansell ,  Jianxin Chen

发明人： Muthiah Manoharan ,  Muthusamy Jayaraman ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Laxman Eltepu ,  Steven Ansell ,  Jianxin Chen

IPC分类号： A61K39/12 ,  A61K9/127 ,  A61K39/00 ,  C12N15/11

CPC分类号： A61K47/44 ,  A61K9/1272 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K39/00 ,  A61K39/39 ,  A61K47/10 ,  A61K47/18 ,  A61K47/20 ,  A61K47/28 ,  A61K2039/55555 ,  A61K2039/55561 ,  C07C229/08 ,  C07C229/30 ,  C07C237/16 ,  C07C251/38 ,  C07C251/78 ,  C07C271/12 ,  C07C271/20 ,  C07C323/25 ,  C07D203/10 ,  C07D317/28 ,  C07D317/44 ,  C07D317/46 ,  C07D317/72 ,  C07D319/06 ,  C07D405/12 ,  C07D491/056 ,  C07D491/113 ,  C12N15/111 ,  C12N15/113 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/464

摘要： The present invention provides lipids that are advantageously used in lipid particles for the in vivo delivery of therapeutic agents to cells. In particular, the invention formula (I) provides lipids having the following structure XXXIII wherein: R1 and R2 are each independently for each occurrence optionally substituted C10-C30 alkyl, optionally substituted C10-C30 alkenyl, optionally substituted C10-C30 alkynyl, optionally substituted C10-C30 acyl, or -linker-ligand; R3 is H, optionally substituted C1-C10 alkyl, optionally substituted C2-C10 alkenyl, optionally substituted C2-C10 alkynyl, alky lhetro cycle, alkylphosphate, alkylphosphorothioate, alkylphosphorodithioate, alkylphosphonates, alkylamines, hydroxyalkyls, ω-aminoalkyls, ω-(substituted)aminoalkyls, ω-phosphoalkyls, ω-thiophosphoalkyls, optionally substituted polyethylene glycol (PEG, mw 100-40K), optionally substituted mPEG (mw 120-40K), heteroaryl, heterocycle, or linker-ligand; and E is C(O)O or OC(O).

摘要翻译： 本发明提供有利地用于脂质颗粒以用于体内递送治疗剂至细胞的脂质。 具体地，本发明式（I）提供具有以下结构XXXIII的脂质，其中：R1和R2各自独立地为任何取代的C 10 -C 30烷基，任选取代的C 10 -C 30烯基，任选取代的C 10 -C 30炔基，任选取代的 C10-C30酰基或 - 连接子 - 配体; R 3是H，任选取代的C 1 -C 10烷基，任选取代的C 2 -C 10烯基，任选取代的C 2 -C 10炔基，烷基杂芳基，烷基磷酸酯，烷基硫代磷酸酯，烷基磷酸二烷基酯，烷基膦酸酯，烷基胺，羟基烷基，ω-氨基烷基，ω-（取代的） 氨基烷基，ω-磷酸烷基酯，ω-硫代磷酰基烷基，任选取代的聚乙二醇（PEG，mw 100-40K），任选取代的mPEG（mw 120-40K），杂芳基，杂环或连接体 - 配体; 并且E是C（O）O或OC（O）。