公开(公告)号：US06531645B1

公开(公告)日：2003-03-11

申请号：US09707938

申请日：2000-11-08

申请人： Said M. Sebti ,  Jalila Adnane ,  Warren J. Pledger ,  Rosalind Jackson

发明人： Said M. Sebti ,  Jalila Adnane ,  Warren J. Pledger ,  Rosalind Jackson

IPC分类号： G01N3300

CPC分类号： A01K67/0276 ,  A01K67/0275 ,  A01K2217/05 ,  A01K2217/075 ,  A01K2227/105 ,  A01K2267/0331 ,  C07K14/82 ,  C12N15/8509

摘要： A transgenic rodent that constitutively expresses a ras protein in at least one tissue, is p21 null in at least one chromosome, and exhibits enhanced and accelerated ras-dependent tumorigenesis, together with methods for using said rodent, or cells derived thereof, for screening compounds or treatments for antitumor activity. In preferred embodiments, the rodent is a transgenic mouse that expresses a human ras oncogene operably linked to human regulatory sequences, and the cells of the mouse have at least one copy of a p21WAF1/ClP1transgene, whereby the mouse constitutively expresses a ras oncogene, and has decreased expression of p21. The rodents of the invention are useful in the study of ras-dependent oncogenesis and in the developments of treatments thereto.

摘要翻译： 在至少一个组织中组成型表达ras蛋白的转基因啮齿类动物在至少一个染色体中p21无效，并且表现出增强和加速的ras依赖性肿瘤发生，以及使用所述啮齿动物或其衍生的细胞的筛选化合物的方法 或治疗抗肿瘤活性。 在优选的实施方案中，啮齿动物是表达与人调控序列可操作地连接的人ras致癌基因的转基因小鼠，并且小鼠的细胞具有p21WAF1 / C1P1转基因的至少一个拷贝，由此小鼠组成型表达ras致癌基因， p21表达下降。 本发明的啮齿动物可用于研究ras依赖性肿瘤发生和其治疗发展。

公开(公告)号：US06310095B1

公开(公告)日：2001-10-30

申请号：US09073794

申请日：1998-05-07

申请人： Said M. Sebti ,  Andrew D. Hamilton ,  David J. Augeri ,  Kenneth J. Barr ,  Stephen A. Fakhoury ,  David A. Janowick ,  Douglas M. Kalvin ,  Stephen J. O'Connor ,  Saul H. Rosenberg ,  Wang Shen ,  Rolf E. Swenson ,  Bryan K. Sorenson ,  Gerard M. Sullivan ,  Andrew S. Tasker ,  James T. Wasicak ,  Lissa T. J. Nelson ,  Kenneth J. Henry ,  Le Wang

发明人： Said M. Sebti ,  Andrew D. Hamilton ,  David J. Augeri ,  Kenneth J. Barr ,  Stephen A. Fakhoury ,  David A. Janowick ,  Douglas M. Kalvin ,  Stephen J. O'Connor ,  Saul H. Rosenberg ,  Wang Shen ,  Rolf E. Swenson ,  Bryan K. Sorenson ,  Gerard M. Sullivan ,  Andrew S. Tasker ,  James T. Wasicak ,  Lissa T. J. Nelson ,  Kenneth J. Henry ,  Le Wang

IPC分类号： A61K31192

CPC分类号： C07D207/08 ,  C07B2200/07 ,  C07C237/36 ,  C07C239/20 ,  C07C271/22 ,  C07C317/50 ,  C07C323/59 ,  C07C323/60 ,  C07C327/42 ,  C07C2601/02 ,  C07C2601/04 ,  C07C2601/14 ,  C07C2602/08 ,  C07C2603/18 ,  C07C2603/24 ,  C07C2603/74 ,  C07D205/04 ,  C07D207/09 ,  C07D207/10 ,  C07D207/12 ,  C07D207/26 ,  C07D207/267 ,  C07D209/48 ,  C07D211/14 ,  C07D211/42 ,  C07D211/52 ,  C07D211/58 ,  C07D213/30 ,  C07D213/32 ,  C07D213/34 ,  C07D213/36 ,  C07D213/38 ,  C07D213/56 ,  C07D213/64 ,  C07D213/65 ,  C07D213/68 ,  C07D213/70 ,  C07D213/71 ,  C07D213/74 ,  C07D213/75 ,  C07D213/76 ,  C07D213/82 ,  C07D213/89 ,  C07D231/12 ,  C07D233/56 ,  C07D233/64 ,  C07D233/90 ,  C07D235/06 ,  C07D237/14 ,  C07D239/26 ,  C07D239/42 ,  C07D241/04 ,  C07D241/12 ,  C07D241/18 ,  C07D249/08 ,  C07D253/06 ,  C07D257/04 ,  C07D261/02 ,  C07D263/22 ,  C07D263/32 ,  C07D265/30 ,  C07D277/30 ,  C07D277/36 ,  C07D277/48 ,  C07D277/50 ,  C07D277/587 ,  C07D279/12 ,  C07D295/084 ,  C07D295/13 ,  C07D295/155 ,  C07D295/185 ,  C07D307/54 ,  C07D307/81 ,  C07D317/30 ,  C07D317/60 ,  C07D333/18 ,  C07D333/20 ,  C07D333/24 ,  C07D401/12 ,  C07D405/04 ,  C07D405/12 ,  C07D409/12 ,  C07D417/12 ,  C07D487/08 ,  C07F9/5333

摘要： Compounds having the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R1 is (a) hydrogen, (b) loweralkyl, (c) alkenyl, (d) alkoxy, (e) thioalkoxy, (f) halo, (g) haloalkyl, (h) aryl-L2—, and (i) heterocyclic-L2—; R2 is selected from (a) (b) —C(O)NH—CH(R14)—C(O)OR15, (d) —C(O)NH—CH(R14)—C(O)NHSO2R16, (e) —C(O)NH—CH(R14)-tetrazolyl, (f) —C(O)NH-heterocyclic, and (g) —C(O)NH—CH(R14)—C(O)NR17R18; R3 is substituted or unsubstituted heterocyclic or aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or cycloalkenyl, and —P(W)RR3RR3′; R4 is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, halogen, aryl, arylakyl, heterocyclic, or (heterocyclic)alkyl; L1 is absent or is selected from (a) —L4—N(R5)—L5—, (b) —L4—O—L5—, (c) —L4—S(O)n—L5— (d) —L4—L6—C(W)—N(R5)—L5—, (e) —L4—L6—S(O)m—N(R5)—L5 —, (f) —L4—N(R5)—C(W)—L7—L5—, (g) —L4—N(R5)—S(O)p—L7—L5—, (h) optionally substituted alkylene, (i) optionally substituted alkenylene, (j) optionally substituted alkynylene (k) a covalent bond, (l) and (m) are inhibitors of protein isoprenyl transferases. Also disclosed are protein isoprenyl transferase inhibiting compositions and a method of inhibiting protein isoprenyl transferases.

摘要翻译： 具有式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是（a）氢，（b）低级烷基，（c）烯基，（d）烷氧基，（e）硫代烷氧基，（f）卤素，（g）卤代烷基，（h） 芳基-L2-和（i）杂环-L2-; R 2选自（a）（b）-C（O）NH-CH（R 14）-C（O）OR 15，（d）-C（O）NH-CH（R 14）-C（O）NHSO 2 R 16 e）-C（O）NH-CH（R14） - 四唑基，（f）-C（O）NH-杂环基和（g）-C（O）NH-CH（R14）-C（O）NR17R18; R 3是取代或未取代的杂环或芳基，取代或未取代的环烷基或环烯基，和-P（W）RR 3 R R 3'; R4是氢，低级烷基，卤代烷基，卤素，芳基，芳基烷基，杂环或（杂环）烷基; （a）-L4-N（R5）-L5-，（b）-L4-O-L5-，（c）-L4-S（O）n-L5-（d） - L4-L6-C（W）-N（R5）-L5-，（e）-L4-L6-S（O）mN（R5）-L5 - ，（f）-L4-N（R5）-C W）-L7-L5-，（g）-L4-N（R5）-S（O）p-L7-L5-，（h）任选取代的亚烷基，（i）任选取代的亚烯基，（j）任选取代的亚炔基 （k）共价键，（1）和（m）是蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂。 还公开了蛋白质异戊二烯转移酶抑制组合物和抑制蛋白质异戊二烯转移酶的方法。

公开(公告)号：US6083979A

公开(公告)日：2000-07-04

申请号：US728314

申请日：1996-10-09

申请人： Said M. Sebti ,  Terence F. McGuire

发明人： Said M. Sebti ,  Terence F. McGuire

IPC分类号： A61K31/375 ,  A61K31/35 ,  A61K31/045

CPC分类号： A61K31/375

摘要： Method of blocking aberrant Ras signaling in a mammal while avoiding excessive cell toxicity by administration of lovastatin and geranylgeraniol.

摘要翻译： 在哺乳动物中阻断异常Ras信号的方法，同时通过施用洛伐他汀和香叶基香叶醇来避免过量的细胞毒性。

公开(公告)号：US5834434A

公开(公告)日：1998-11-10

申请号：US451839

申请日：1995-05-30

申请人： Said M. Sebti ,  Andrew Hamilton

发明人： Said M. Sebti ,  Andrew Hamilton

IPC分类号： A61K38/00 ,  C07C323/25 ,  C07C323/59 ,  C07C323/60 ,  C07C329/06 ,  C07D207/34 ,  C07D215/38 ,  C07D217/22 ,  C07D263/48 ,  C07D277/38 ,  C07D307/66 ,  C07K5/103 ,  C07K5/107 ,  C07K14/54 ,  C07K14/61 ,  A61K38/05

CPC分类号： C07C323/25 ,  C07C323/59 ,  C07C323/60 ,  C07C329/06 ,  C07D207/34 ,  C07D215/38 ,  C07D217/22 ,  C07D263/48 ,  C07D277/38 ,  C07D307/66 ,  C07K14/5437 ,  C07K14/61 ,  C07K5/1013 ,  C07K5/1016 ,  A61K38/00

摘要： Peptidomimetics of the formula C.beta.X where C is cysteine, X is any naturally occuring amino acid, and .beta. is a hydrophobic spacer, most notably 2-phenyl-4-aminobenzoic acid. These compounds are effective inhibitors of p2lras farnesyltrasferase, block Ras-dependent oncogenic signalling and inhibit human tumor growth in vivo in animal models. Pro-drugs made by functionalizing terminal amino and carboxylic acid groups of peptides and peptidomimetics are also disclosed. Such functionalized derivatives demonstrate increased cell uptake. Other structural modifications are also disclosed.

摘要翻译： 式CβX的肽模拟物，其中C是半胱氨酸，X是任何天然存在的氨基酸，β是疏水间隔物，最值得注意的是2-苯基-4-氨基苯甲酸。 这些化合物是法拉第酯转移酶的有效抑制剂，在动物模型中阻断Ras依赖性致癌信号传导并抑制体内人体肿瘤生长。 还公开了通过功能化肽和肽模拟物的末端氨基和羧酸基团制备的前药。 这种官能化衍生物表现出增加的细胞摄取。 还公开了其它结构修饰。

公开(公告)号：US10946012B2

公开(公告)日：2021-03-16

申请号：US13194022

申请日：2011-07-29

申请人： Said M. Sebti ,  Andrew D. Hamilton

发明人： Said M. Sebti ,  Andrew D. Hamilton

IPC分类号： A61K31/496

摘要： Methods of inducing tumor regression, inhibiting tumor growth, and inducing apoptosis with selective peptidomimetic inhibitors of geranylgeranyltransferase I (GGTase I), are provided. In one aspect, GGTI-2418 and its methylester GGTI-2417, increase levels of the cyclin-dependent kinase (Cdk) inhibitor p27Kip1 and induce breast tumor regression in vivo. In another aspect, GGTI-2417 inhibits the Cdk2-mediated phosphorylation of p27Kip1 at Thr187 and accumulates p27Kip1 in the nucleus.

公开(公告)号：US09616064B2

公开(公告)日：2017-04-11

申请号：US14008678

申请日：2012-03-30

申请人： Nicholas J. Lawrence ,  Said M. Sebti ,  Roberta Pireddu

发明人： Nicholas J. Lawrence ,  Said M. Sebti ,  Roberta Pireddu

IPC分类号： A61K31/52 ,  A61K31/505 ,  A61K31/506 ,  A61K45/06 ,  C07D417/12 ,  C07D473/34 ,  C07D403/12 ,  C07D403/14 ,  C07D239/48 ,  C07D401/04 ,  C07D403/04

CPC分类号： A61K31/52 ,  A61K31/505 ,  A61K31/506 ,  A61K45/06 ,  C07D239/48 ,  C07D401/04 ,  C07D403/04 ,  C07D403/12 ,  C07D403/14 ,  C07D417/12 ,  C07D473/34 ,  A61K2300/00

摘要： The subject invention concerns materials and methods for treating diseases and disorders associated with expression of Rho associated kinases (ROCKs). Examples of diseases and disorders contemplated within the scope of the invention include, but are not limited to, oncological disorders, cardiovascular diseases, CNS disorders, and inflammatory disorders. In one embodiment, a method of the invention comprises administering a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present invention, or a composition comprising the compounds, to a person or animal in need of treatment. The subject invention also concerns compounds that inhibit ROCKs, and compositions that comprise the inhibitor compounds of the invention. Compounds contemplated within the scope of the invention include, but are not limited to, those compounds shown in Table 5.

公开(公告)号：US09249124B2

公开(公告)日：2016-02-02

申请号：US14008586

申请日：2012-03-30

申请人： Said M. Sebti ,  Ernst Schönbrunn ,  Nicholas J. Lawrence ,  Harshani R. Lawrence ,  Matthew P. Martin

发明人： Said M. Sebti ,  Ernst Schönbrunn ,  Nicholas J. Lawrence ,  Harshani R. Lawrence ,  Matthew P. Martin

IPC分类号： A61K31/505 ,  C07D403/12 ,  C07D239/48 ,  C07D401/12 ,  C07D413/12 ,  C07D295/135 ,  G01N33/50 ,  A61K31/506

CPC分类号： A61K31/505 ,  A61K31/506 ,  A61K31/5377 ,  A61K31/635 ,  C07D239/48 ,  C07D295/135 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12 ,  C07D413/12 ,  G01N33/5011

摘要： Described herein are inhibitors of Aurora kinase and their use in the treatment of cancer. Methods of screening for selective inhibitors of Aurora kinases are also disclosed.

摘要翻译： 本文描述的是Aurora激酶的抑制剂及其在治疗癌症中的用途。 还公开了选择性抑制Aurora激酶的筛选方法。

公开(公告)号：US08691799B2

公开(公告)日：2014-04-08

申请号：US13209937

申请日：2011-08-15

申请人： Said M. Sebti ,  Richard Jove

发明人： Said M. Sebti ,  Richard Jove

IPC分类号： A61K31/56 ,  A01N45/00

CPC分类号： A61K31/575 ,  A61K31/56 ,  A61K31/58 ,  A61K45/06 ,  G01N33/5011 ,  G01N33/574 ,  G01N33/6872 ,  G01N2333/4706 ,  G01N2500/00

摘要： The subject invention pertains to the treatment of tumors and cancerous tissues and the prevention of tumorigenesis and malignant transformation through the modulation of JAK/STAT3 intracellular signaling. The subject invention concerns pharmaceutical compositions containing cucurbitacin I, or a pharmaceutically acceptable salt or analog thereof. Another aspect of the invention concerns methods of inhibiting the growth of a tumor by administering a cucurbitacin I, or a pharmaceutically acceptable salt or analog thereof, to a patient, wherein the tumor is characterized by the constitutive activation of the JAK/STAT3 intracellular signaling pathway. The present invention further pertains to methods of moderating the JAK and/or STAT3 signaling pathways in vitro or in vivo using cucurbitacin I, or a pharmaceutically acceptable salt or analog thereof. Another aspect of the present invention concerns a method for screening candidate compounds for JAK and/or STAT3 inhibition and anti-tumor activity.

摘要翻译： 本发明涉及肿瘤和癌组织的治疗以及通过调节JAK / STAT3细胞内信号传导来预防肿瘤发生和恶性转化。 本发明涉及含有葫芦素I或其药学上可接受的盐或类似物的药物组合物。 本发明的另一方面涉及通过向患者施用葫芦素I或其药学上可接受的盐或类似物来抑制肿瘤生长的方法，其中所述肿瘤的特征在于JAK / STAT3细胞内信号传导途径的组成型激活 。 本发明还涉及使用葫芦素I或其药学上可接受的盐或类似物在体外或体内缓和JAK和/或STAT3信号传导途径的方法。 本发明的另一方面涉及用于筛选候选化合物用于JAK和/或STAT3抑制和抗肿瘤活性的方法。

公开(公告)号：US20140057913A1

公开(公告)日：2014-02-27

申请号：US14008586

申请日：2012-03-30

申请人： Said M. Sebti ,  Ernst Schönbrunn ,  Nicholas J. Lawrence ,  Harshani R. Lawrence ,  Matthew P. Martin

发明人： Said M. Sebti ,  Ernst Schönbrunn ,  Nicholas J. Lawrence ,  Harshani R. Lawrence ,  Matthew P. Martin

IPC分类号： C07D403/12 ,  C07D295/135 ,  G01N33/50 ,  C07D239/48

CPC分类号： A61K31/505 ,  A61K31/506 ,  A61K31/5377 ,  A61K31/635 ,  C07D239/48 ,  C07D295/135 ,  C07D401/12 ,  C07D403/12 ,  C07D413/12 ,  G01N33/5011

摘要： Described herein are inhibitors of Aurora kinase and their use in the treatment of cancer. Methods of screening for selective inhibitors of Aurora kinases are also disclosed.

摘要翻译： 本文描述的是Aurora激酶的抑制剂及其在治疗癌症中的用途。 还公开了选择性抑制Aurora激酶的筛选方法。

公开(公告)号：US08466157B2

公开(公告)日：2013-06-18

申请号：US13225976

申请日：2011-09-06

申请人： Harshani Lawrence ,  Yiyu Ge ,  Said M. Sebti ,  Wayne Guida

发明人： Harshani Lawrence ,  Yiyu Ge ,  Said M. Sebti ,  Wayne Guida

IPC分类号： A61K31/47 ,  A61K31/497 ,  C07D215/00 ,  C07D333/08 ,  C07D401/00

CPC分类号： A61K31/045 ,  A61K31/38 ,  A61K31/41 ,  A61K31/4196 ,  C07C311/07 ,  C07C323/52 ,  C07C323/62 ,  C07C2602/10 ,  C07D333/34

摘要： Disclosed herein is the use of HLM-008182, as well as its analogues formed via in-house synthesis, as a potent proteasome inhibitors. A new method was developed for HLM-008182 through a four-step protocol and the method was further optimized to a two step protocol. The synthesis in both protocols was regioselective with TiCl4. The reaction was highly efficient with microwave assisted heating and THF as solvent. The modification around the molecule HLM-008182 established primary SAR, indicating that the proteasome inhibition activity was a function of the 2-side chain.

摘要翻译： 本文公开了HLM-008182及其通过内部合成形成的类似物作为有效的蛋白酶体抑制剂的用途。 通过四步协议为HLM-008182开发了一种新方法，并进一步优化了两步方案。 两种方案的合成都是用TiCl4进行区域选择性的。 该反应在微波辅助加热和THF作为溶剂下是高效的。 分子修饰HLM-008182构建了初级SAR，表明蛋白酶体抑制活性是双侧链的功能。