公开(公告)号：US09102938B2

公开(公告)日：2015-08-11

申请号：US13638891

申请日：2011-03-31

申请人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthiah Manoharan ,  Eric E. Swayze ,  Thazha P. Prakash

发明人： Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthiah Manoharan ,  Eric E. Swayze ,  Thazha P. Prakash

IPC分类号： C07H21/02 ,  C12N15/113 ,  C07H19/067 ,  A61K48/00 ,  C07H19/06 ,  C07H19/16

CPC分类号： C12N15/113 ,  A61K48/00 ,  C07H19/06 ,  C07H19/067 ,  C07H19/16

摘要： The present invention provides nucleosides of formula (1) and oligonucleotides comprising at least on nucleoside of formula (2):Formula (1) and Formula (2). Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting the expression of a gene in call, the method comprising (a) contacting an oligonucleotide of the invention with the cell; and (b) maintaining the cell from step (a) for a time sufficient to obtain degradation of the mRNA of the target gene.

摘要翻译： 本发明提供式（1）的核苷和至少包含式（2）核苷的寡核苷酸：式（1）和式（2）。 本发明的另一方面涉及一种抑制基因表达的方法，所述方法包括（a）使本发明的寡核苷酸与细胞接触; 和（b）将来自步骤（a）的细胞维持足以获得靶基因的mRNA降解的时间。

公开(公告)号：US08999351B2

公开(公告)日：2015-04-07

申请号：US13128287

申请日：2009-11-10

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthusamy Jayaraman ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier ,  Laxman Eltepu

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Muthusamy Jayaraman ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Martin Maier ,  Laxman Eltepu

IPC分类号： A61K39/12 ,  A61K9/127 ,  A61K39/00 ,  C12N15/11

CPC分类号： A61K47/44 ,  A61K9/1272 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K39/00 ,  A61K39/39 ,  A61K47/10 ,  A61K47/18 ,  A61K47/20 ,  A61K47/28 ,  A61K2039/55555 ,  A61K2039/55561 ,  C07C229/08 ,  C07C229/30 ,  C07C237/16 ,  C07C251/38 ,  C07C251/78 ,  C07C271/12 ,  C07C271/20 ,  C07C323/25 ,  C07D203/10 ,  C07D317/28 ,  C07D317/44 ,  C07D317/46 ,  C07D317/72 ,  C07D319/06 ,  C07D405/12 ,  C07D491/056 ,  C07D491/113 ,  C12N15/111 ,  C12N15/113 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/464

摘要： The present invention provides lipids that are advantageously used in lipid particles for the in vivo delivery of therapeutic agents to cells. In particular, the invention provides lipids having the following structure (I) wherein R1 and R2 are each independently for each occurrence optionally substituted C10-C30 alkyl, optionally substituted C10-C30 alkenyl, optionally substituted C10-C30 alkynyl, optionally substituted C10-C30 acyl, or -linker-ligand; R3 is H, optionally substituted C1-C10 alkyl, optionally substituted C2-C10 alkenyl, optionally substituted C2-C10 alkynyl, alkylhetrocycle, alkylphosphate, alkylphosphorothioate, alkylphosphorodithioate, alkylphosphonates, alkylamines, hydroxyalkyls, ω-aminoalkyls, ω-(substituted)aminoalkyls, ω-phosphoalkyls, ω-thiophosphoalkyls, optionally substituted polyethylene glycol (PEG, mw 100-40K), optionally substituted mPEG (mw 120-40K), heteroaryl, heterocycle, or linker-ligand; E is O, S, N(Q), C(O), N(Q)C(O), C(O)N(Q), (Q)N(CO)O, O(CO)N(Q), S(O), NS(O)2N(Q), S(O)2, N(Q)S(O)2, SS, O═N, aryl, heteroaryl, cyclic or heterocycle; and, Q is H, alkyl, ω-aminoalkyl, ω-(substituted)aminoalky, ω-phosphoalkyl or ω-thiophosphoalkyl.

摘要翻译： 本发明提供有利地用于脂质颗粒以用于体内递送治疗剂至细胞的脂质。 特别地，本发明提供具有以下结构（I）的脂质，其中R1和R2各自独立地为任何取代的C 10 -C 30烷基，任选取代的C 10 -C 30烯基，任选取代的C 10 -C 30炔基，任选取代的C 10 -C 30 酰基或 - 连接子 - 配体; R 3为H，任选取代的C 1 -C 10烷基，任选取代的C 2 -C 10烯基，任选取代的C 2 -C 10炔基，烷基硫代烷基磷酸酯，烷基硫代磷酸酯，烷基二硫代磷酸酯，烷基膦酸酯，烷基胺，羟基烷基，ω-氨基烷基，ω-（取代的）氨基烷基， ω-磷酸烷基酯，ω-硫代磷酰基烷基酯，任选取代的聚乙二醇（PEG，mw 100-40K），任选取代的mPEG（mw 120-40K），杂芳基，杂环或连接基 - 配体; E是O，S，N（Q），C（O），N（Q）C（O），C（O）N（Q），（Q） ），S（O），NS（O）2N（Q），S（O）2，N（Q）S（O）2，SS，O = N，芳基，杂芳基，环状或杂环; Q为H，烷基，ω-氨基烷基，ω-（取代）氨基烷基，ω-磷酸烷基或ω-硫代磷酰基烷基。

公开(公告)号：US08993746B2

公开(公告)日：2015-03-31

申请号：US13431376

申请日：2012-03-27

申请人： Hans-Peter Vornlocher ,  Ingo Roehl ,  Philipp Hadwiger ,  Tracy Stage Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Akin Akinc

发明人： Hans-Peter Vornlocher ,  Ingo Roehl ,  Philipp Hadwiger ,  Tracy Stage Zimmermann ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Akin Akinc

IPC分类号： C07H21/00 ,  C07H21/02 ,  C12N15/11 ,  C12N15/113

CPC分类号： C07H21/02 ,  C12N15/111 ,  C12N15/113 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/318 ,  C12N2310/321 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/323 ,  C12N2310/3231 ,  C12N2310/53 ,  C12N2320/51 ,  C12N2310/3521 ,  C12N2310/3525 ,  C12N2310/3527

摘要： This invention relates to modified double-stranded oligoribonucleic acid (dsRNA) having improved stability in cells and biological fluids, and methods of making and identifying dsRNA having improved stability, and of using the dsRNA to inhibit the expression or function of a target gene.

摘要翻译： 本发明涉及在细胞和生物流体中具有改善的稳定性的修饰的双链寡核糖核酸（dsRNA），以及制备和鉴定具有改善的稳定性的dsRNA的方法，以及使用dsRNA抑制靶基因的表达或功能。

公开(公告)号：US08975389B2

公开(公告)日：2015-03-10

申请号：US13203927

申请日：2010-03-02

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Alexander V. Kelin ,  Sudhakar Rao Takkellapati ,  Shigeo Matsuda

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Alexander V. Kelin ,  Sudhakar Rao Takkellapati ,  Shigeo Matsuda

IPC分类号： C07H21/02 ,  C07H21/04 ,  C07H19/04 ,  C07H19/10 ,  C07H19/073 ,  C07H19/173 ,  C07H19/20

CPC分类号： C12N15/113 ,  C07H19/073 ,  C07H19/10 ,  C07H19/173 ,  C07H19/20 ,  C07H21/00 ,  C07H21/02 ,  C12N15/1137 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/32 ,  C12N2310/321 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/334 ,  C12N2310/335 ,  C12N2310/336

摘要： The present invention provides nucleosides of formula (1) and oligonucleotides comprising at least one nucleoside of formula (2): Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting the expression of a gene in cell, the method comprising (a) contacting an oligonucleotide of the invention with the cell; and (b) maintaining the cell from step (a) for a time sufficient to obtain degradation of the mRNA of the target gene.

摘要翻译： 本发明提供式（1）的核苷和包含至少一种式（2）的核苷的寡核苷酸：本发明的另一方面涉及抑制细胞中基因表达的方法，所述方法包括（a）使 本发明的寡核苷酸与细胞; 和（b）将来自步骤（a）的细胞维持足以获得靶基因的mRNA降解的时间。

公开(公告)号：US08541385B2

公开(公告)日：2013-09-24

申请号：US12714863

申请日：2010-03-01

申请人： Markus Stoffel ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G Rajeev

发明人： Markus Stoffel ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G Rajeev

IPC分类号： A61K48/00

CPC分类号： C12N15/113 ,  C12N2310/11 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/321 ,  C12N2310/345 ,  C12N2310/346 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2310/3521 ,  C12N2310/3527 ,  C12N2310/3531 ,  C12N2310/3533

摘要： This invention relates generally to chemically modified oligonuceotides useful for modulating expression of microRNAs and pre-microRNAs. More particularly, the invention relates to single stranded chemically modified oligonuceotides for inhibiting microRNA and pre-microRNA expression and to methods of making and using the modified oligonucleotides. Also included in the invention are compositions and methods for silencing microRNAs in the central nervous system.

摘要翻译： 本发明一般涉及可用于调节微小RNA和pre-microRNAs表达的化学修饰的寡核苷酸。 更具体地说，本发明涉及用于抑制微小RNA和pre-microRNA表达的单链化学修饰的寡核苷酸以及制备和使用修饰的寡核苷酸的方法。 本发明还包括在中枢神经系统中沉默微小RNA的组合物和方法。

公开(公告)号：US08431693B2

公开(公告)日：2013-04-30

申请号：US13036788

申请日：2011-02-28

申请人： Muthiah Manoharan ,  Michael F. Jung ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Rajendra K. Pandey ,  Gang Wang

发明人： Muthiah Manoharan ,  Michael F. Jung ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Rajendra K. Pandey ,  Gang Wang

IPC分类号： C07H21/00 ,  C07C17/07

CPC分类号： C07H21/00 ,  C07H21/04 ,  Y02P20/55

摘要： The present invention relates to processes and reagents for oligonucleotide synthesis and purification. One aspect of the present invention relates to compounds useful for activating phosphoramidites in oligonucleotide synthesis. Another aspect of the present invention relates to a method of preparing oligonucleotides via the phosphoramidite method using an activator of the invention. Another aspect of the present invention relates to sulfur-transfer agents. In a preferred embodiment, the sulfur-transfer agent is a 3-amino-1,2,4-dithiazolidine-5-one. Another aspect of the present invention relates to a method of preparing a phosphorothioate by treating a phosphite with a sulfur-transfer reagent of the invention. In a preferred embodiment, the sulfur-transfer agent is a 3-amino-1,2,4-dithiazolidine-5-one. Another aspect of the present invention relates to compounds that scavenge acrylonitrile produced during the deprotection of phosphate groups bearing ethylnitrile protecting groups. In a preferred embodiment, the acrylonitrile scavenger is a polymer-bound thiol. Another aspect of the present invention relates to agents used to oxidize a phosphite to a phosphate. In a preferred embodiment, the oxidizing agent is sodium chlorite, chloroamine, or pyridine-N-oxide. Another aspect of the present invention relates to methods of purifying an oligonucleotide by annealing a first single-stranded oligonucleotide and second single-stranded oligonucleotide to form a double-stranded oligonucleotide; and subjecting the double-stranded oligonucleotide to chromatographic purification. In a preferred embodiment, the chromatographic purification is high-performance liquid chromatography.

摘要翻译： 本发明涉及寡核苷酸合成和纯化的方法和试剂。 本发明的一个方面涉及可用于在寡核苷酸合成中活化亚磷酰胺的化合物。 本发明的另一方面涉及使用本发明的活化剂通过亚磷酰胺方法制备寡核苷酸的方法。 本发明的另一方面涉及硫转移剂。 在优选的实施方案中，硫转移剂是3-氨基-1,2,4-二噻唑烷-5-酮。 本发明的另一方面涉及通过用本发明的硫转移试剂处理亚磷酸酯制备硫代磷酸酯的方法。 在优选的实施方案中，硫转移剂是3-氨基-1,2,4-二噻唑烷-5-酮。 本发明的另一方面涉及清除在带有乙腈基保护基团的磷酸酯基团去保护过程中产生的丙烯腈的化合物。 在优选的实施方案中，丙烯腈清除剂是聚合物结合的硫醇。 本发明的另一方面涉及用于将亚磷酸盐氧化成磷酸盐的试剂。 在优选的实施方案中，氧化剂是亚氯酸钠，氯胺或吡啶-N-氧化物。 本发明的另一方面涉及通过退火第一单链寡核苷酸和第二单链寡核苷酸来纯化寡核苷酸以形成双链寡核苷酸的方法; 并对双链寡核苷酸进行色谱纯化。 在优选的实施方案中，色谱纯化是高效液相色谱法。

公开(公告)号：US20130017223A1

公开(公告)日：2013-01-17

申请号：US13516335

申请日：2010-12-17

申请人： Michael J Hope ,  Thomas D. Madden ,  Pieter R. Cullis ,  Martin Maier ,  Muthusamy Jayaraman ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Akin Akinc ,  Muthiah Manoharan

发明人： Michael J Hope ,  Thomas D. Madden ,  Pieter R. Cullis ,  Martin Maier ,  Muthusamy Jayaraman ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Akin Akinc ,  Muthiah Manoharan

IPC分类号： A61K47/24 ,  A61K47/28 ,  A61P37/04 ,  A61K31/713 ,  C12N5/071 ,  C12N15/85 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/7105

CPC分类号： A61K47/543 ,  A61K9/1272 ,  A61K47/6911 ,  C12N15/88

摘要： A lipid particle can include a plurality of cationic lipids, such as a first cationic lipid and a second cationic lipid. The first cationic lipid can be selected on the basis of a first property and the second cationic can be selected on the basis of a second property. The first and second properties are complementary. The attributes of the lipid particle can reflect the selected properties of the cationic lipids, and the complementary nature of those properties.

摘要翻译： 脂质颗粒可以包括多个阳离子脂质，例如第一阳离子脂质和第二阳离子脂质。 可以基于第一性质选择第一阳离子脂质，并且可以基于第二性质选择第二阳离子脂质。 第一和第二属性是互补的。 脂质颗粒的属性可以反映阳离子脂质的选择性质，以及这些性质的互补性质。

公开(公告)号：US08158601B2

公开(公告)日：2012-04-17

申请号：US12813448

申请日：2010-06-10

申请人： Jianxin Chen ,  Steven Ansell ,  Akin Akinc ,  Joseph Robert Dorkin ,  Xiaojun Qin ,  William Cantley ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman

发明人： Jianxin Chen ,  Steven Ansell ,  Akin Akinc ,  Joseph Robert Dorkin ,  Xiaojun Qin ,  William Cantley ,  Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman

IPC分类号： A61K31/70 ,  A61K47/00 ,  C07C229/00

CPC分类号： A61K9/1272 ,  A61K9/1278 ,  A61K31/22 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/712 ,  A61K31/713 ,  A61K38/1709 ,  A61K38/4846 ,  A61K47/14 ,  A61K47/549 ,  A61K47/551 ,  A61K47/6911 ,  A61K48/0033 ,  C07C29/58 ,  C07C227/18 ,  C07C227/40 ,  C07C229/12 ,  C07D475/04 ,  C12N15/113 ,  C12N15/1137 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/315 ,  C12N2310/321 ,  C12N2310/322 ,  C12N2310/341 ,  C12N2310/346 ,  C12N2310/351 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/463 ,  A61K2300/00 ,  C12N2310/3521 ,  C12N2310/3533

摘要： The invention features a cationic lipid of formula I, an improved lipid formulation comprising a cationic lipid of formula I and corresponding methods of use. Also disclosed are targeting lipids, and specific lipid formulations comprising such targeting lipids.

摘要翻译： 本发明的特征在于式I的阳离子脂质，包含式I的阳离子脂质和相应的使用方法的改进的脂质制剂。 还公开了靶向脂质和包含这种靶向脂质的特定脂质制剂。

公开(公告)号：US20120035115A1

公开(公告)日：2012-02-09

申请号：US13120389

申请日：2009-09-23

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Takeshi Yamada ,  David Butler ,  K. Narayanannair Jayaprakash ,  Muthusamy Jayraman ,  Shigeo Matsuda ,  Rajendra K. Pandey ,  Chang Geng Peng

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  Takeshi Yamada ,  David Butler ,  K. Narayanannair Jayaprakash ,  Muthusamy Jayraman ,  Shigeo Matsuda ,  Rajendra K. Pandey ,  Chang Geng Peng

IPC分类号： A61K38/14 ,  C07H19/10 ,  C07F9/6561 ,  C07H21/02 ,  A61K31/7072 ,  A61K31/675 ,  C07H1/00 ,  A61P31/12 ,  A61P31/04 ,  A61P33/00 ,  A61P35/00 ,  A61P37/08 ,  A61P37/06 ,  A61P37/04 ,  C07K9/00 ,  A61K31/7088

CPC分类号： C12N15/113 ,  A61K31/713 ,  A61K47/544 ,  A61K47/64 ,  C07H21/00 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/141 ,  C12N2310/3513 ,  C12N2310/3515 ,  H04L65/602 ,  H04L67/36 ,  Y02A50/465

摘要： The invention features compounds of formula I or II: In one embodiment, the invention relates compounds and processes for conjugating ligand to oligonucleotide. The invention further relates to methods for treating various disorders and diseases such as viral infections, bacterial infections, parasitic infections, cancers, allergies, autoimmune diseases, immunodeficiencies and immunosuppression.

摘要翻译： 本发明的特征在于式I或II化合物：在一个实施方案中，本发明涉及将配体与寡核苷酸缀合的化合物和方法。 本发明还涉及治疗各种病症和疾病如病毒感染，细菌感染，寄生虫感染，癌症，过敏症，自身免疫疾病，免疫缺陷和免疫抑制的方法。

公开(公告)号：US20120027796A1

公开(公告)日：2012-02-02

申请号：US13128253

申请日：2009-11-10

申请人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman ,  Laxmab Eltepu

发明人： Muthiah Manoharan ,  Kallanthottathil G. Rajeev ,  David Butler ,  Jayaprakash K. Narayanannair ,  Muthusamy Jayaraman ,  Laxmab Eltepu

IPC分类号： A61K39/12 ,  C07D317/44 ,  C07D317/46 ,  C07D493/04 ,  C07D317/70 ,  C07D491/113 ,  C07D317/28 ,  C07D317/72 ,  C07F9/655 ,  A61K47/44 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  C12N5/071 ,  A61K39/39 ,  A61K39/00 ,  A61K39/02 ,  A61P37/04 ,  A61P31/04 ,  A61P31/12 ,  A61P33/00 ,  A61P35/00 ,  C07D491/056

CPC分类号： A61K47/44 ,  A61K9/1272 ,  A61K31/7088 ,  A61K31/713 ,  A61K39/00 ,  A61K39/39 ,  A61K47/10 ,  A61K47/18 ,  A61K47/20 ,  A61K47/28 ,  A61K2039/55555 ,  A61K2039/55561 ,  C07C229/08 ,  C07C229/30 ,  C07C237/16 ,  C07C251/38 ,  C07C251/78 ,  C07C271/12 ,  C07C271/20 ,  C07C323/25 ,  C07D203/10 ,  C07D317/28 ,  C07D317/44 ,  C07D317/46 ,  C07D317/72 ,  C07D319/06 ,  C07D405/12 ,  C07D491/056 ,  C07D491/113 ,  C12N15/111 ,  C12N15/113 ,  C12N2310/14 ,  C12N2310/3515 ,  C12N2320/32 ,  Y02A50/464

摘要： The present invention provides lipids that are advantageously used in lipid particles for the in vivo delivery of therapeutic agents to cells. In particular, the invention provides lipids having the following structures: (Formula (I) or (XXXV)).

摘要翻译： 本发明提供有利地用于脂质颗粒以用于体内递送治疗剂至细胞的脂质。 特别地，本发明提供具有以下结构的脂质：（式（I）或（XXXV））。