公开(公告)号：US07119203B2

公开(公告)日：2006-10-10

申请号：US10618288

申请日：2003-04-25

申请人： Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Louis J. Bedell ,  Terri L. Boehm ,  David L. Brown ,  Jeffery N. Carroll ,  Yiyuan Chen ,  Yvette M. Fobian ,  John N. Freskos ,  Alan F. Gasiecki ,  Margaret L. Grapperhaus ,  Robert M. Heintz ,  Susan L. Hockerman ,  Darren J. Kassab ,  Ish K. Khanna ,  Stephen A. Kolodziej ,  Mark A. Massa ,  Joseph J. McDonald ,  Brent V. Mischke ,  Deborah A. Mischke ,  Patrick B. Mullins ,  Mark A. Nagy ,  Monica B. Norton ,  Joseph G. Rico ,  Michelle A. Schmidt ,  Nathan W. Stehle ,  John J. Talley ,  William F. Vernier ,  Clara I. Villamil ,  Lijuan J. Wang ,  Thomas A. Wynn

发明人： Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Louis J. Bedell ,  Terri L. Boehm ,  David L. Brown ,  Jeffery N. Carroll ,  Yiyuan Chen ,  Yvette M. Fobian ,  John N. Freskos ,  Alan F. Gasiecki ,  Margaret L. Grapperhaus ,  Robert M. Heintz ,  Susan L. Hockerman ,  Darren J. Kassab ,  Ish K. Khanna ,  Stephen A. Kolodziej ,  Mark A. Massa ,  Joseph J. McDonald ,  Brent V. Mischke ,  Deborah A. Mischke ,  Patrick B. Mullins ,  Mark A. Nagy ,  Monica B. Norton ,  Joseph G. Rico ,  Michelle A. Schmidt ,  Nathan W. Stehle ,  John J. Talley ,  William F. Vernier ,  Clara I. Villamil ,  Lijuan J. Wang ,  Thomas A. Wynn

IPC分类号： C07D405/14 ,  C07D405/12 ,  A61K31/496

CPC分类号： C07D213/74 ,  C07D211/66 ,  C07D211/96 ,  C07D309/08 ,  C07D335/02 ,  C07D401/04 ,  C07D401/06 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D405/04 ,  C07D405/06 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D407/12 ,  C07D409/04 ,  C07D409/06 ,  C07D409/12 ,  C07D409/14 ,  C07D411/14 ,  C07D413/04 ,  C07D413/12 ,  C07D413/14 ,  C07D417/04 ,  C07D417/12 ,  C07D417/14 ,  C07D471/04

摘要： This invention is directed generally to proteinase (also known as “protease”) inhibitors, and, more particularly, to piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids that, inter alia, inhibit matrix metalloproteinase (also known as “matrix metalloprotease” or “MMP”) activity and/or aggrecanase activity. Such hydroxamic acids generally correspond in structure to the following formula: (wherein A1, A2, Y, E1, E2, E3, and Rx are as defined in this specification), and further include salts of such compounds. This invention also is directed to compositions of such hydroxamic acids, intermediates for the syntheses of such hydroxamic acids, methods for making such hydroxamic acids, and methods for treating conditions (particularly pathological conditions) associated with MMP activity and/or aggrecanase activity.

摘要翻译： 本发明一般涉及蛋白酶（也称为“蛋白酶”）抑制剂，尤其涉及哌啶基和哌嗪基 - 磺酰基甲基异羟肟酸，其特别是抑制基质金属蛋白酶（也称为“基质金属蛋白酶”或“MMP “）活性和/或蛋白聚糖蛋白聚糖酶活性。 这样的异羟肟酸通常在结构上对应于下式：（其中A 1，A 2，Y，E 1， 2，E 3和R x如本说明书中所定义），并且还包括这些化合物的盐。 本发明还涉及这种异羟肟酸的组合物，用于合成这种异羟肟酸的中间体，制备这种异羟肟酸的方法，以及用于治疗与MMP活性和/或蛋白聚糖蛋白聚糖酶活性相关的病症（特别是病理状态）的方法。

公开(公告)号：US06747027B1

公开(公告)日：2004-06-08

申请号：US08898175

申请日：1997-07-22

申请人： Gary DeCrescenzo ,  Zaheer S. Abbas ,  John N. Freskos ,  Daniel P. Getman ,  Robert M. Heintz ,  Brent V. Mischke ,  Joseph J. McDonald

发明人： Gary DeCrescenzo ,  Zaheer S. Abbas ,  John N. Freskos ,  Daniel P. Getman ,  Robert M. Heintz ,  Brent V. Mischke ,  Joseph J. McDonald

IPC分类号： A61K314965

CPC分类号： C07D295/13 ,  C07C311/17 ,  C07C311/29 ,  C07C323/49 ,  C07D207/48 ,  C07D211/96 ,  C07D213/42 ,  C07D317/62 ,  C07D409/04

摘要： This invention is directed to proteinase (protease) inhibitors, and more particularly to thiol sulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinase 13(MMP-13), compositions of proteinase inhibitors, intermediates for the syntheses of proteinase inhibitors, processes for the preparation of proteinase inhibitors and processes for treating pathological conditions associated with pathological matrix metalloproteinase activity related to MMP-13.

摘要翻译： 本发明涉及蛋白酶（蛋白酶）抑制剂，更具体地涉及用于基质金属蛋白酶13（MMP-13）的硫醇磺酰胺抑制剂，蛋白酶抑制剂的组合物，用于合成蛋白酶抑制剂的中间体，用于制备蛋白酶抑制剂的方法和方法 用于治疗与MMP-13相关的病理基质金属蛋白酶活性相关的病理状况。

公开(公告)号：US06583299B1

公开(公告)日：2003-06-24

申请号：US09572019

申请日：2000-05-16

申请人： Susan L Hockerman ,  Daniel P. Becker ,  Louis J Bedell ,  Gary A DeCrescenzo ,  John N Freskos ,  Daniel P Getman ,  Robert M Heintz ,  Madeleine H Li ,  Brent V Mischke ,  Clara I Villamil ,  Thomas E Barta

发明人： Susan L Hockerman ,  Daniel P. Becker ,  Louis J Bedell ,  Gary A DeCrescenzo ,  John N Freskos ,  Daniel P Getman ,  Robert M Heintz ,  Madeleine H Li ,  Brent V Mischke ,  Clara I Villamil ,  Thomas E Barta

IPC分类号： C07D31500

CPC分类号： C07K5/06026 ,  A61K38/00 ,  C07C317/48 ,  C07C317/50 ,  C07C323/65 ,  C07D307/58

摘要： A family of molecules is disclosed that inhibit matrix metalloprotease (MMP) activity, and particularly inhibit the activity of one or more of MMP-2, MMP-9, or MMP-13, while generally exhibiting little activity against MMP-1. A contemplated compound also exhibits little inhibition of the production of TNF. A contemplated compound is an &agr;-amino-&bgr;-sulfonyl carbocyclo, heterocyclo, aryl, or heteroaryl hydroxamic acid. Also disclosed are processes for preparing a contemplated compound and for treating a mammal having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity.

摘要翻译： 公开了分子家族抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性，特别是抑制MMP-2，MMP-9或MMP-13中的一种或多种的活性，而通常对MMP-1几乎没有活性。 预期的化合物也对TNF的产生几乎没有抑制作用。 预期的化合物是α-氨基-β-磺酰基碳环，杂环基，芳基或杂芳基异羟肟酸。 还公开了制备预期化合物和用于治疗具有与病理基质金属蛋白酶活性相关的病症的哺乳动物的方法。

公开(公告)号：US07115632B1

公开(公告)日：2006-10-03

申请号：US09569034

申请日：2000-05-11

申请人： Louis J Bedell ,  Joseph J McDonald ,  Thomas E Barta ,  Daniel P Becker ,  Rao N Shashidhar ,  John N Freskos ,  Brent V Mischke ,  Daniel P Getman ,  Gary A DeCrescenzo ,  Clara I Villamil

发明人： Louis J Bedell ,  Joseph J McDonald ,  Thomas E Barta ,  Daniel P Becker ,  Rao N Shashidhar ,  John N Freskos ,  Brent V Mischke ,  Daniel P Getman ,  Gary A DeCrescenzo ,  Clara I Villamil

IPC分类号： A61K31/445 ,  C07D401/12

CPC分类号： C07C311/16 ,  C07C311/21 ,  C07C317/44 ,  C07D207/48 ,  C07D211/96 ,  C07D295/26

摘要： A sulfonyl aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound that inter alia inhibits matrix metalloprotease activity is disclosed as are a treatment process that comprises administering a contemplated sulfonyl aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound in a MMP enzyme-inhibiting effective amount to a host having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity. A contemplated compound corresponds in structure to the formula wherein W and the R groups are defined elsewhere.

摘要翻译： 公开了包括抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物，其处理方法包括将具有MMP酶抑制有效量的考虑的磺酰芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物施用于具有条件 与病理基质金属蛋白酶活性相关。 考虑的化合物在结构上对应于下式，其中W和R基团在其他地方定义。

公开(公告)号：US06794511B2

公开(公告)日：2004-09-21

申请号：US09728408

申请日：2000-12-01

申请人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Clara I. Villamil

发明人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Clara I. Villamil

IPC分类号： C07D21196

CPC分类号： C07D295/26 ,  C07C311/16 ,  C07C311/21 ,  C07C317/22 ,  C07C317/44 ,  C07C323/65 ,  C07D207/14 ,  C07D207/16 ,  C07D211/16 ,  C07D211/18 ,  C07D211/46 ,  C07D211/54 ,  C07D211/62 ,  C07D213/30 ,  C07D213/82 ,  C07D295/15 ,  C07D309/12 ,  C07D401/04 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12

摘要： A sulfonyl aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound that inter alia inhibits matrix metalloprotease activity is disclosed as are a treatment process that comprises administering a contemplated sulfonyl aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound in a MMP enzyme-inhibiting effective amount to a host having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity.

摘要翻译： 公开了包括抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物，其处理方法包括将具有MMP酶抑制有效量的考虑的磺酰芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物施用于具有条件 与病理基质金属蛋白酶活性相关。

公开(公告)号：US06656954B2

公开(公告)日：2003-12-02

申请号：US09997552

申请日：2001-11-29

申请人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo

发明人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo

IPC分类号： A61K31445

CPC分类号： C07D213/30 ,  C07C317/22 ,  C07C317/44 ,  C07C323/65 ,  C07D207/16 ,  C07D211/62 ,  C07D213/82 ,  C07D295/15

摘要： A sulfonyl divalent aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound that inter alia inhibits matrix metalloprotease activity is disclosed as are a treatment process that comprises administering a contemplated sulfonyl divalent aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound in a MMP enzyme-inhibiting effective amount to a host having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity.

公开(公告)号：US06380258B2

公开(公告)日：2002-04-30

申请号：US09230209

申请日：1999-06-24

申请人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo

发明人： Louis J. Bedell ,  Joseph J. McDonald ,  Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Shashidhar N. Rao ,  John N. Freskos ,  Brent V. Mischke ,  Daniel P. Getman ,  Gary A. DeCrescenzo

IPC分类号： A61K31165

CPC分类号： C07D213/30 ,  C07C317/22 ,  C07C317/44 ,  C07C323/65 ,  C07D207/16 ,  C07D211/62 ,  C07D213/82 ,  C07D295/15

摘要： A sulfonyl divalent aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound that inter alia inhibits matrix metalloprotease activity is disclosed as are a treatment process that comprises administering a contemplated sulfonyl divalent aromatic or heteroaromatic ring hydroxamic acid compound in a MMP enzyme-inhibiting effective amount to a host having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity.

公开(公告)号：US6013649A

公开(公告)日：2000-01-11

申请号：US900028

申请日：1997-07-22

申请人： John N. Freskos ,  S. Zaheer Abbas ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Daniel P. Getman ,  Robert M. Heintz ,  Brent V. Mischke ,  Joseph J. McDonald

发明人： John N. Freskos ,  S. Zaheer Abbas ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Daniel P. Getman ,  Robert M. Heintz ,  Brent V. Mischke ,  Joseph J. McDonald

IPC分类号： C07D295/08 ,  A61K31/10 ,  A61K31/165 ,  A61K31/17 ,  A61K31/192 ,  A61K31/216 ,  A61K31/22 ,  A61K31/27 ,  A61K31/4164 ,  A61K31/426 ,  A61K31/4402 ,  A61K31/4406 ,  A61K31/4409 ,  A61K31/5375 ,  A61K31/5377 ,  A61P43/00 ,  C07C317/22 ,  C07C317/32 ,  C07C323/65 ,  C07C327/22 ,  C07C327/24 ,  C07C327/26 ,  C07C327/28 ,  C07C327/32 ,  C07D213/34 ,  C07D213/70 ,  C07D233/84 ,  C07D277/20 ,  C07D277/36 ,  C07D295/12 ,  A61K31/535 ,  A01N37/02 ,  A01N37/10 ,  A01N37/18 ,  A01N41/12 ,  A01N43/40 ,  A01N43/50 ,  A01N43/78

CPC分类号： A61K31/10 ,  A61K31/17 ,  A61K31/4164 ,  A61K31/426 ,  A61K31/4402 ,  A61K31/4406 ,  A61K31/5377 ,  C07C317/22 ,  C07C323/65 ,  C07C327/24 ,  C07C327/26 ,  C07C2101/08 ,  C07C2101/14

摘要： This invention is directed to proteinase (protease) inhibitors, and more particularly to thiol sulfone inhibitors for matrix metalloproteinase 13(MMP-13), compositions of proteinase inhibitors, intermediates for the syntheses of proteinase inhibitors, processes for the preparation of proteinase inhibitors and processes for treating pathological conditions associated with pathological matrix metalloproteinase activity related to MMP-13.

摘要翻译： 本发明涉及蛋白酶（蛋白酶）抑制剂，更具体地涉及用于基质金属蛋白酶13（MMP-13）的硫醇砜抑制剂，蛋白酶抑制剂的组合物，用于合成蛋白酶抑制剂的中间体，用于制备蛋白酶抑制剂的方法和方法 用于治疗与MMP-13相关的病理基质金属蛋白酶活性相关的病理状况。

公开(公告)号：US06696449B2

公开(公告)日：2004-02-24

申请号：US09909227

申请日：2001-07-19

申请人： Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Louis J. Bedell ,  Gary A. DeCrescenzo ,  John N Freskos ,  Daniel P. Getman ,  Joseph J. McDonald ,  Brent V. Mischke ,  Shashidhar N. Rao ,  Clara I. Villamil

发明人： Thomas E. Barta ,  Daniel P. Becker ,  Louis J. Bedell ,  Gary A. DeCrescenzo ,  John N Freskos ,  Daniel P. Getman ,  Joseph J. McDonald ,  Brent V. Mischke ,  Shashidhar N. Rao ,  Clara I. Villamil

IPC分类号： A61K31496

CPC分类号： C07D295/26 ,  C07C311/16 ,  C07C311/21 ,  C07C317/22 ,  C07C317/44 ,  C07C323/65 ,  C07D207/14 ,  C07D207/16 ,  C07D207/48 ,  C07D211/16 ,  C07D211/18 ,  C07D211/46 ,  C07D211/54 ,  C07D211/62 ,  C07D211/96 ,  C07D213/30 ,  C07D213/82 ,  C07D295/15 ,  C07D309/12 ,  C07D401/04 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12

摘要： This invention is directed to sulfonyl aromatic hydroxamic acid compounds and salts thereof that, inter alia, inhibit matrix metalloprotease (MMP) activity and/or aggrecanase activity. In some particularly preferred embodiments, the compound corresponds in structure to one of the following formulas: wherein W2, the R groups, and —A—R—E—Y are described in more detail in Applicants' specification. This invention also is directed to a process that comprises administering such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof to a host animal having a condition associated with MMP activity.

摘要翻译： 本发明涉及磺酰芳族异羟肟酸化合物及其盐，其特别是抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性和/或蛋白聚糖蛋白聚糖酶活性。 在一些特别优选的实施方案中，该化合物在结构上对应于下式之一：其中W 2，R基团和-A-R-E-Y在申请人的说明书中有更详细的描述。 本发明还涉及一种方法，其包括将这种化合物或其药学上可接受的盐施用于具有与MMP活性相关的病症的宿主动物。

公开(公告)号：US06362183B1

公开(公告)日：2002-03-26

申请号：US09254535

申请日：1999-06-04

申请人： John N. Freskos ,  Terri L. Boehm ,  Brent V. Mischke ,  Robert M. Heintz ,  Joseph J. McDonald ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Susan C. Howard

发明人： John N. Freskos ,  Terri L. Boehm ,  Brent V. Mischke ,  Robert M. Heintz ,  Joseph J. McDonald ,  Gary A. DeCrescenzo ,  Susan C. Howard

IPC分类号： C07D40302

CPC分类号： C07D213/30 ,  C07C317/22 ,  C07C317/44 ,  C07C323/65 ,  C07D207/16 ,  C07D211/62 ,  C07D213/82 ,  C07D295/15

摘要： An aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compound that, inter alia, inhibits matrix metalloprotease activity is disclosed, as is a treatment process that comprises administering a contemplated aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compound in an MMP enzyme-inhibiting effective amount to a host having a condition associated with pathological matrix metalloprotease activity.

摘要翻译： 公开了一种特别抑制基质金属蛋白酶活性的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物，其包括将预期的具有MMP酶抑制有效量的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物施用于宿主 具有与病理基质金属蛋白酶活性相关的病症。