公开(公告)号：US07084250B2

公开(公告)日：2006-08-01

申请号：US10869076

申请日：2004-06-17

申请人： Gerhard Breipohl ,  Wolfgang Holla ,  Heiner Jendralla ,  Gerhard Beck

发明人： Gerhard Breipohl ,  Wolfgang Holla ,  Heiner Jendralla ,  Gerhard Beck

IPC分类号： C07K5/08

CPC分类号： C07K5/0821 ,  C07K5/06139

摘要： The present invention relates to a process for the preparation of acetyl-amidiniophenylalanyl-cyclohexylglycyl-pyridinioalaninamides of the formula I, in which the anions X are physiologically acceptable anions, and their analogs, which are effective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and which can be used, for example, for preventing thromboses. The process according to the invention comprises the coupling of 2-[2-acetylamino-3-(4-amidinophenyl)propionylamino]-2-cyclohexylacetic acid, which is obtained from 2-[2-acetylamino-3-(4-cyanophenyl)acryloylamino]-2-cyclohexylacetic acid by asymmetric hydrogenation and conversion of the cyano group into the amidine, or a salt thereof, with a 3-(2-amino-2-carbamoylethyl)-1-methylpyridinium salt or a salt thereof. The invention furthermore provides starting materials and intermediates for this process, processes for their preparation and acetyl-(S)-4-amidiniophenylalanyl-(S)-cyclohexylglycyl-(S)-(1-methyl-3-pyridinio)alaninamide as ditosylate salt.

摘要翻译： 本发明涉及一种制备式I的乙酰基 - 脒基苯脒基 - 环己基甘氨酰 - 吡啶并吡喃酰胺的方法，其中阴离子X是生理上可接受的阴离子，以及它们的类似物，它们是凝血因子Xa的有效抑制剂， 可用于例如用于预防血栓形成。 根据本发明的方法包括2- [2-乙酰氨基-3-（4-脒基苯基）丙酰基氨基] -2-环己基乙酸的偶联，其由2- [2-乙酰氨基-3-（4-氰基苯基） 丙烯酰氨基] -2-环己基乙酸，通过不对称氢化，并将氰基转化为脒或其盐与3-（2-氨基-2-氨基甲酰基乙基）-1-甲基吡啶鎓盐或其盐。 本发明还提供了该方法的起始原料和中间体，其制备方法和乙酰基 - （S）-4-脒基苯基丙氨酰 - （S） - 环己基甘氨酰 - （S） - （1-甲基-3-吡啶鎓）丙烯酰胺作为二甲苯磺酸盐 。

公开(公告)号：US5554788A

公开(公告)日：1996-09-10

申请号：US411831

申请日：1995-05-15

申请人： Wolfgang Holla ,  Bernhard Kammermeier ,  Gerhard Beck

发明人： Wolfgang Holla ,  Bernhard Kammermeier ,  Gerhard Beck

IPC分类号： C07D277/14 ,  B01J31/02 ,  C07B53/00 ,  C07B61/00 ,  C07C315/00 ,  C07C315/02 ,  C07C315/04 ,  C07C317/44 ,  C07D263/16 ,  C07D263/22 ,  C07D263/26 ,  C07D277/16

CPC分类号： C07C315/02 ,  C07C315/04 ,  C07D263/26

摘要： Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-thiomethylpropionic acidsCompounds of the formula I ##STR1## in which R.sup.1 and R.sup.2 are as defined can be prepared stereoselectively by reaction of acrylic acid or derivatives thereof or propionic acid or derivatives thereof with a chiral auxiliary, reaction with a mercaptan, stereoselective alkylation and subsequent hydrolysis and oxidation.

摘要翻译： PCT No.PCT / EP93 / 02673。 371日期1995年5月15日 102（e）日期1995年5月15日PCT提交1993年9月30日PCT公布。 第WO94 / 00789号公报 日期1994年04月14日立体选择性合成3-取代的2-硫代甲基丙酸的方法式Ⅰ的化合物其中R 1和R 2如上所定义，可以通过丙烯酸或其衍生物或丙酸 或其衍生物与手性助剂，与硫醇的反应，立体选择性烷基化和随后的水解和氧化。

公开(公告)号：US6018053A

公开(公告)日：2000-01-25

申请号：US879289

申请日：1997-06-19

申请人： Wolfgang Holla ,  Gerhard Beck ,  Bernhard Kammermeier ,  Berndt Kulitzscher ,  Jurgen Michalowsky

发明人： Wolfgang Holla ,  Gerhard Beck ,  Bernhard Kammermeier ,  Berndt Kulitzscher ,  Jurgen Michalowsky

IPC分类号： A61K31/415 ,  A61K31/4166 ,  A61P7/02 ,  C07D233/72 ,  C07D233/74 ,  C07D233/76 ,  C07D233/78 ,  C07D233/80

CPC分类号： C07D233/76

摘要： The present invention relates to a process for the preparation of chiral, nonracemic compounds of the formula I ##STR1## in which R.sup.1 and R.sup.2 have the meanings indicated in claim 1 and which are useful intermediates for the preparation of pharmaceutical active compounds in which, for resolution, a salt is formed from the racemic compound of the formula I and a chiral, nonracemic amino compound. It furthermore relates to compounds of the formula I and esters thereof.

摘要翻译： 本发明涉及制备式I的手性，非微量化合物的方法，其中R 1和R 2具有权利要求1所示的含义，并且它们是制备药物活性化合物的有用的中间体，其中为了拆分， 盐由式I的外消旋化合物和手性，非糖化的氨基化合物形成。 此外，它还涉及式I的化合物及其酯。

公开(公告)号：US5861304A

公开(公告)日：1999-01-19

申请号：US932933

申请日：1997-09-17

申请人： Wolfgang Holla ,  Gerhard Beck

发明人： Wolfgang Holla ,  Gerhard Beck

IPC分类号： C07C69/757 ,  C12P15/00 ,  C12P41/00 ,  C12R1/07 ,  C12R1/38 ,  C12R1/66 ,  C12R1/72 ,  C12R1/785 ,  C12R1/845

CPC分类号： C12P41/005 ,  C12P15/00 ,  Y10S435/921

摘要： Process for the resolution of rac-2-oxotricyclo�2.2.1.0.sup.3,5 !heptane-7-carboxylic acid esters using lipase from candida.Compounds of the formula I ##STR1## in which R.sup.1 has the meanings mentioned, may be obtained in isomerically pure form from enantiomer mixtures or racemic mixtures by reacting the compound of the formula I in the presence of a lipase or esterase from porcine liver, porcine pancreas, bovine pancreas or from microorganisms such as Candida, Pseudomonas, Mucor, Rhizopus and Aspergillus, or proteases from Bacillus in the presence of water and, if desired, a cosolvent and separating from one another the esters and acids present in the solution obtained.

摘要翻译： 使用来自念珠菌的脂肪酶拆分外消旋-2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸酯的方法。 通过在来自猪的脂肪酶或酯酶的存在下使式I化合物与对映体混合物或外消旋混合物以异构体纯的形式获得其中R 1具有所述含义的式I的化合物（I） 肝，猪胰腺，牛胰腺或来自诸如假丝酵母属，假单胞菌属，毛霉属，根霉属和曲霉属的微生物或来自芽孢杆菌的蛋白酶，并且如果需要，共溶剂并且彼此分离存在于 溶液得到。

公开(公告)号：US07803950B2

公开(公告)日：2010-09-28

申请号：US11676721

申请日：2007-02-20

申请人： Christophe Salagnad ,  Frank Zocher ,  Andreas Burgard ,  Bernd Junker ,  Rolf Hoerlein ,  Thomas Stuedemann ,  Claus-Jügen Maier ,  Jochen Hachtel ,  Wolfgang Holla ,  Christoph Tappertzhofen ,  Berndt Kulitzscher ,  Stephane Mutti

发明人： Christophe Salagnad ,  Frank Zocher ,  Andreas Burgard ,  Bernd Junker ,  Rolf Hoerlein ,  Thomas Stuedemann ,  Claus-Jügen Maier ,  Jochen Hachtel ,  Wolfgang Holla ,  Christoph Tappertzhofen ,  Berndt Kulitzscher ,  Stephane Mutti

IPC分类号： C07D263/32 ,  C12P7/62

CPC分类号： C07D413/12 ,  C07D263/62 ,  C07D309/12 ,  C12P17/14 ,  Y02P20/55

摘要： The invention relates generally to a process for preparing diarylcycloalkyl derivatives of the formula (I). wherein the respective R-group substituents are defined herein. These compounds of formula (I) are activators for peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR activators) which are useful in the therapeutic treatment of a number of diseases and disorders of the central nervous system such as multiple sclerosis, Parkinson's Disease, psychiatric disorders and the like. The present invention is a novel process for preparing PPAR activators of the formula (I) which do not have the disadvantages of the processes known in the prior art. In particular, a process is provided with which the PPAR activators of formula (I) can be prepared in a suitable enantiomeric excess, i.e. high enantioselectivity, without the need for subsequent chiral chromatography.

摘要翻译： 本发明一般涉及式（I）的二芳基环烷基衍生物的制备方法。 其中相应的R基取代基在本文中定义。 这些式（I）化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR活化剂）的活化剂，其可用于治疗多种中枢神经系统的疾病和病症如帕金森病，帕金森病，精神障碍和 喜欢。 本发明是制备式（I）的PPAR活化剂的新方法，其不具有现有技术中已知方法的缺点。 特别地，提供了一种方法，其中式（I）的PPAR活化剂可以以合适的对映异构体过量即高对映选择性制备，而不需要随后的手性色谱法。

公开(公告)号：US5262312A

公开(公告)日：1993-11-16

申请号：US689480

申请日：1991-04-23

申请人： Wolfgang Holla ,  Manfred Schudok

发明人： Wolfgang Holla ,  Manfred Schudok

IPC分类号： C07B61/00 ,  C07H15/04 ,  C07H15/10 ,  C07H15/18 ,  C07K9/00 ,  C12N9/24 ,  C12P17/06 ,  C12P19/44 ,  C12R1/19 ,  C12P19/04

CPC分类号： C07H15/10 ,  C07H15/04 ,  C07H15/18 ,  C07K9/001 ,  C12P19/44

摘要： It has been possible to show for a first time with the process according to the invention that the synthesis of glyco conjugates is possible by direct linkage of sugars with serine, serine derivatives and serine peptides with the aid of glucosidases.

摘要翻译： 可以通过本发明的方法第一次显示，糖链共轭物的合成可以通过糖与葡糖苷酶的丝氨酸，丝氨酸衍生物和丝氨酸肽的直接连接来实现。

公开(公告)号：US20070197788A1

公开(公告)日：2007-08-23

申请号：US11669545

申请日：2007-01-31

申请人： Wolfgang Holla ,  Stefanie Keil ,  Christoph Tappertzhofen

发明人： Wolfgang Holla ,  Stefanie Keil ,  Christoph Tappertzhofen

IPC分类号： C07F7/02 ,  C07D413/02 ,  C07D263/02

CPC分类号： C12P41/004 ,  C12P7/00 ,  C12P17/00

摘要： The present invention relates to a process for preparing chiral non-racemic cis-configured cyclohexanols or cyclohexanol derivatives of the formula (I) Cis-configured hydroxyl-cyclohexane carboxylic acid derivatives of formula (I) are central building blocks or immediate precursors for the medicinally active compounds which allow a therapeutic modulation of the lipid and/or carbohydrate metabolism and are thus suitable for preventing and/or treating type II diabetes, hyperglycemia and artherosclerosis. The cis-configured hydroxyl-cyclohexane carboxylic acid derivatives of formula (I) are central building blocks or immediate precursors for the medicinally active compounds described in the prior art.

摘要翻译： 本发明涉及制备式（I）的手性非外消旋顺式配位的环己醇或环己醇衍生物的方法。式（I）的顺式构型的羟基 - 环己烷羧酸衍生物是用于药物的中心结构单元或直接前体 允许治疗性调节脂质和/或碳水化合物代谢并因此适合于预防和/或治疗II型糖尿病，高血糖症和动脉粥样硬化的活性化合物。 式（I）的顺式构型的羟基 - 环己烷羧酸衍生物是现有技术中描述的药物活性化合物的中心构建块或立即前体。

公开(公告)号：US5496930A

公开(公告)日：1996-03-05

申请号：US315500

申请日：1994-09-30

申请人： Wolfgang Holla ,  Reinhold Keller

发明人： Wolfgang Holla ,  Reinhold Keller

IPC分类号： C07D309/30 ,  C12P17/06 ,  C07H1/00 ,  C07H5/04 ,  C07H5/06

CPC分类号： C07D309/30 ,  C12P17/06 ,  Y10S435/921

摘要： A process for highly regioselective esterification and ester cleavage on unsaturated sugar compounds with the aid of lipases and esterases, and products which can be prepared by this process.Highly regioselective esterifications and ester cleavages can be carried out on unsaturated sugar compounds with the aid of lipases and esterases. Lipases from microorganisms or from the pancreas and liver of animals are preferably used.

摘要翻译： 借助于脂肪酶和酯酶的不饱和糖化合物的高度区域选择性酯化和酯裂解的方法，以及可以通过该方法制备的产物。 借助于脂肪酶和酯酶，可以在不饱和糖化合物上进行高度区域选择性酯化和酯裂解。 优选使用来自微生物或来自动物的胰脏和肝脏的脂肪酶。

公开(公告)号：US4963492A

公开(公告)日：1990-10-16

申请号：US287371

申请日：1988-12-21

申请人： Reinhold Keller ,  Wolfgang Holla ,  Gerd Fulling

发明人： Reinhold Keller ,  Wolfgang Holla ,  Gerd Fulling

IPC分类号： A61K31/045 ,  C12P7/62 ,  C12P41/00

CPC分类号： C12P7/62 ,  C12P41/004

摘要： Racemic alcohols can be resolved in good yield and with high enantiomeric purity in the presence of vinyl esters with the aid of lipases from pig pancreas, pig liver and microorganisms.

摘要翻译： 借助于来自猪胰脏，猪肝和微生物的脂肪酶，外消旋醇可以以良好的产率和在乙烯基酯存在下具有高对映体纯度来解析。

公开(公告)号：US09340489B2

公开(公告)日：2016-05-17

申请号：US14118705

申请日：2012-05-21

申请人： Jens Atzrodt ,  Volker Derdau ,  Wolfgang Holla ,  Matthias Beller ,  Lorenz Neubert ,  Dirk Michalik

发明人： Jens Atzrodt ,  Volker Derdau ,  Wolfgang Holla ,  Matthias Beller ,  Lorenz Neubert ,  Dirk Michalik

IPC分类号： C07C217/28 ,  C07B59/00 ,  C07C211/07 ,  C07C211/08 ,  C07C211/27 ,  C07D207/06 ,  C07D211/14 ,  C07D223/04 ,  C07D241/04 ,  C07D401/04

CPC分类号： C07C217/28 ,  C07B59/00 ,  C07C211/07 ,  C07C211/08 ,  C07C211/27 ,  C07D207/06 ,  C07D211/14 ,  C07D223/04 ,  C07D241/04 ,  C07D401/04

摘要： The present invention relates to a process for deuteration of amines in the alpha and/or beta position of the N-atom by using a deuterium source and a Ruthenium(II) based catalyst.

摘要翻译： 本发明涉及通过使用氘源和基于钌（II）的催化剂，在N-原子的α和/或β位上氘化胺的方法。