公开(公告)号：US07964359B2

公开(公告)日：2011-06-21

申请号：US11747324

申请日：2007-05-11

申请人： Wei-Qin Zhao ,  Grant A. Krafft ,  William L. Klein

发明人： Wei-Qin Zhao ,  Grant A. Krafft ,  William L. Klein

IPC分类号： G01N33/53 ,  A61K38/28

CPC分类号： G01N33/74 ,  A61K38/28 ,  G01N33/5008 ,  G01N2500/00

摘要： The present invention relates to methods for enhancing the cellular uptake and clearance of soluble oligomeric Aβ peptide assemblies from the environment surrounding both neuronal and non-neuronal cells. Oligomeric Aβ peptide assembly uptake and clearance is achieved via an agent that enhances insulin receptor signaling. Such ADDL uptake enhancers represent effective anti-ADDL therapeutics for use in the therapeutic treatment and/or prophylactic treatment of diseases including Alzheimer's disease, Down's syndrome, and the like, in which compromised nerve cell function is linked to the formation and/or the activity of soluble oligomeric Aβ peptide assemblies, also known as ADDLs, and ADDL-related assemblies.

摘要翻译： 本发明涉及增强可溶性寡聚A和Bgr的细胞吸收和清除的方法。 从神经元和非神经元细胞周围的环境的肽组件。 低聚物 通过增强胰岛素受体信号传导的药物实现肽组装摄取和清除。 这种ADDL摄取增强剂代表用于治疗性治疗和/或预防性治疗包括阿尔茨海默氏病，唐氏综合症等的疾病的有效的抗ADDL治疗剂，其中受损的神经细胞功能与形成和/或活性相关 的可溶性低聚物A＆bgr; 肽组件，也称为ADDL和ADDL相关的组件。

公开(公告)号：US20090285804A1

公开(公告)日：2009-11-19

申请号：US12486313

申请日：2009-06-17

申请人： William L. Klein ,  Grant A. Krafft ,  Mary P. Lambert ,  Kirsten L. Viola ,  Brett A. Chromy ,  Lei Chang

发明人： William L. Klein ,  Grant A. Krafft ,  Mary P. Lambert ,  Kirsten L. Viola ,  Brett A. Chromy ,  Lei Chang

IPC分类号： A61K39/395 ,  C07K16/00 ,  A61P25/00

CPC分类号： G01N33/6896 ,  A61K38/00 ,  A61K2039/505 ,  C07K14/4711 ,  C07K16/18 ,  G01N2333/4709 ,  G01N2800/2821

摘要： The invention herein comprises antibodies that bind to amyloid beta-derived diffusible ligands (ADDLs). ADDLs comprise amyloid β protein assembled into soluble, globular, non-fibrillar, oligomeric structures capable of activating specific cellular processes.

摘要翻译： 本发明包括结合淀粉样蛋白β衍生的扩散配体（ADDL）的抗体。 ADDL包含组装成能够激活特异性细胞过程的可溶性，球状，非纤维状，寡聚结构的淀粉样蛋白β蛋白。

公开(公告)号：US08507206B2

公开(公告)日：2013-08-13

申请号：US11571532

申请日：2005-07-05

申请人： Mary P Lambert ,  Pauline T. Velasco ,  Lei Chang ,  Kirsten L. Viola ,  Sara J. Fernandez ,  Pascale N. Lacor ,  Daliya Khuon ,  Yuesong Gong ,  William L. Klein ,  Grant A. Krafft

发明人： Mary P Lambert ,  Pauline T. Velasco ,  Lei Chang ,  Kirsten L. Viola ,  Sara J. Fernandez ,  Pascale N. Lacor ,  Daliya Khuon ,  Yuesong Gong ,  William L. Klein ,  Grant A. Krafft

IPC分类号： G01N33/53

CPC分类号： C07K16/18 ,  C07K2317/76 ,  G01N33/6896 ,  G01N2333/4709 ,  G01N2800/2821

摘要： Disclosed herein are antibodies that bind with high specificity to soluble oligomers of amyloid β (Abeta) and methods of employing those antibodies. The antibodies are able to distinguish between Alzheimer's Disease (AD) and control human brain extracts. The antibodies identify endogenous Abeta oligomers in AD brain slices and also bind to Abeta oligomers on cultured hippocampal cells. The antibodies neutralize endogenous Abeta oligomers and Abeta oligomers produced in solution.

摘要翻译： 本文公开了与淀粉样蛋白β（Abeta）的可溶性低聚物以高特异性结合的抗体以及使用这些抗体的方法。 抗体能够区分阿尔茨海默病（AD）和对照人脑提取物。 抗体鉴定AD脑切片中的内源性Aβ寡聚物，并且还结合培养的海马细胞上的Abeta寡聚物。 抗体中和溶液中产生的内源性Aβ低聚物和Abeta寡聚体。

公开(公告)号：US07638283B2

公开(公告)日：2009-12-29

申请号：US11130566

申请日：2005-05-16

申请人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  Brett A. Chromy ,  Mary P. Lambert ,  Caleb E. Finch ,  Todd Morgan ,  Pat Wals ,  Irina Rozovsky ,  Ann Barlow

发明人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  Brett A. Chromy ,  Mary P. Lambert ,  Caleb E. Finch ,  Todd Morgan ,  Pat Wals ,  Irina Rozovsky ,  Ann Barlow

IPC分类号： G01N33/53 ,  A61K38/00 ,  A61K51/00

CPC分类号： C07K14/4711 ,  A61K38/00

摘要： The invention described in this disclosure involves a new composition of matter, amyloid beta-derived dementing ligands (ADDL's). ADDLs consist of amyloid β peptide assembled into soluble globular non-fibrillar oligomeric structures that are capable of activating specific cellular processes. The invention further encompasses methods for assaying the formation, presence, receptor protein binding and cellular activities of ADDLs. The invention further encompasses assay methods and inhibitor molecules for cellular signaling molecules activated by ADDLs. Also described are molecules that block proteins that promote the formation of ADDLs.

摘要翻译： 在本公开中描述的本发明涉及物质的新组合物，淀粉样蛋白β衍生的痴呆配体（ADDL's）。 ADDL由组装成能够激活特异性细胞过程的可溶性球状非纤维寡聚结构的淀粉状蛋白β肽组成。 本发明还包括用于测定ADDL的形成，存在，受体蛋白结合和细胞活性的方法。 本发明还包括由ADDL激活的细胞信号分子的测定方法和抑制剂分子。 还描述了阻断促进ADDL形成的蛋白质的分子。

公开(公告)号：US20080306074A1

公开(公告)日：2008-12-11

申请号：US11569122

申请日：2005-05-16

申请人： Pascale N. Lacor ,  Kirsten L. Viola ,  Mary P. Lambert ,  Yeusong Gong ,  Lei Chang ,  Pauline T. Velasco ,  Eileen H. Bigio ,  Maria C. Buniel ,  Sara J. Fernandez ,  Jasna Jerecic ,  Susan Catalano ,  Todd Pray ,  Ray Lowe ,  Grant A. Krafft ,  William L. Klein

发明人： Pascale N. Lacor ,  Kirsten L. Viola ,  Mary P. Lambert ,  Yeusong Gong ,  Lei Chang ,  Pauline T. Velasco ,  Eileen H. Bigio ,  Maria C. Buniel ,  Sara J. Fernandez ,  Jasna Jerecic ,  Susan Catalano ,  Todd Pray ,  Ray Lowe ,  Grant A. Krafft ,  William L. Klein

IPC分类号： A61K31/498 ,  G01N33/567 ,  A61P25/28

CPC分类号： C07K14/4711 ,  A61K31/495 ,  A61K38/00 ,  G01N33/5058 ,  G01N2800/2821

摘要： Disclosed and claimed herein are compositions comprising ADDL receptors, related compositions, and related methods. ADDL receptors are typically, but perhaps not exclusively, localized at the post-synaptic density (PSD) of neuronal cells. Related compositions include, but are not limited to, compounds that affect, positively or negatively, ADDL binding to neuronal cells, either via one or more receptors localized at the post-synaptic density (PSD) or otherwise. Related methods include, but are not limited to, procedures to screen for compounds that affect, either positively or negatively, ADDL binding to neuronal cells, either via one or more receptors localized at the post-synaptic density (PSD) or otherwise. Other related methods include, but are not limited to, prevention and treatment of ADDL-related diseases, such as Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Down's syndrome, and the like, using compositions that inhibit, block, or otherwise interfere with ADDL binding to one or more receptors localized at the post-synaptic density of neuronal cells.

摘要翻译： 本文公开和要求保护的是包含ADDL受体，相关组合物和相关方法的组合物。 ADDL受体通常但不限于，定位于神经元细胞的突触后密度（PSD）。 相关的组合物包括但不限于通过局限在突触后的密度（PSD）或其他方式的一种或多种受体影响ADDL与神经元细胞结合的积极或消极的化合物。 相关方法包括但不限于筛选通过一种或多种局限在突触后密度（PSD）或其他方式的受体而影响ADDL与神经元细胞结合的化合物的方法。 其他相关方法包括但不限于使用抑制，阻断或以其他方式干扰ADDL结合的组合物预防和治疗ADDL相关疾病，例如阿尔茨海默氏病，轻度认知障碍，唐氏综合征等。 位于神经元细胞突触后密度的一个或多个受体。

公开(公告)号：US06218506B1

公开(公告)日：2001-04-17

申请号：US08796089

申请日：1997-02-05

申请人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  Brett A. Chromy ,  Mary P. Lambert ,  Caleb E. Finch ,  Todd Morgan ,  Pat Wals ,  Irina Rozovsky ,  Ann Barlow

发明人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  Brett A. Chromy ,  Mary P. Lambert ,  Caleb E. Finch ,  Todd Morgan ,  Pat Wals ,  Irina Rozovsky ,  Ann Barlow

IPC分类号： A61K3816

CPC分类号： C07K14/4711 ,  A61K38/00

摘要： The invention described in this disclosure involves a new composition of matter, amyloid beta-derived dementing ligands (ADDL's). ADDLs consist of amyloid &bgr; peptide assembled into soluble globular non-fibrillar oligomeric structures that are capable of activating specific cellular processes. The invention further encompasses methods for assaying the formation, presence, receptor protein binding and cellular activities of ADDLs. The invention further encompasses assay methods and inhibitor molecules for cellular signaling molecules activated by ADDLs. Also described are molecules that block proteins that promote the formation of ADDLs.

摘要翻译： 在本公开中描述的本发明涉及物质的新组合物，淀粉样蛋白β衍生的痴呆配体（ADDL's）。 ADDL由组装成能够激活特异性细胞过程的可溶性球状非纤维寡聚结构的淀粉样蛋白β肽组成。 本发明还包括用于测定ADDL的形成，存在，受体蛋白结合和细胞活性的方法。 本发明还包括由ADDL激活的细胞信号分子的测定方法和抑制剂分子。 还描述了阻断促进ADDL形成的蛋白质的分子。

公开(公告)号：US20080176252A1

公开(公告)日：2008-07-24

申请号：US11142869

申请日：2005-06-01

申请人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  David W. Summa ,  Brett A. Chromy ,  Lei Chang ,  Mary P. Lambert ,  Kirsten L. Viola ,  Yuesong Gong

发明人： Grant A. Krafft ,  William L. Klein ,  David W. Summa ,  Brett A. Chromy ,  Lei Chang ,  Mary P. Lambert ,  Kirsten L. Viola ,  Yuesong Gong

IPC分类号： G01N33/567 ,  G01N33/566

CPC分类号： G01N33/6896 ,  C07K16/18

摘要： The invention herein comprises amyloid beta-derived diffusible ligands (ADDLs), compositions comprising ADDLs, ADDL-surrogates, ADDL-binding molecules, and methods of using any of the foregoing compounds and compositions. ADDLs comprise amyloid β protein assembled into soluble, globular, non-fibrillar, oligomeric structures capable of activating specific cellular processes. The invention also comprises methods of generating ADDL-specific antibodies and methods of using ADDL-specific antibodies for assaying the formation, presence, receptor protein binding and cellular activity of ADDLs, as well as using such antibodies to detect compounds that block the formation or activity of ADDLs, and methods of identifying such compounds. The invention further provides methods of using ADDL-specific antibodies in modulating ADDL formation and/or activity, inter alia in the treatment of learning and/or memory disorders.

摘要翻译： 本文的发明包括淀粉样蛋白β衍生的扩散配体（ADDL），包含ADDL的组合物，ADDL替代物，ADDL结合分子，以及使用任何前述化合物和组合物的方法。 ADDL包含组装成能够激活特异性细胞过程的可溶性，球状，非纤维状，寡聚结构的淀粉样蛋白β蛋白。 本发明还包括产生ADDL特异性抗体的方法和使用ADDL特异性抗体测定ADDL的形成，存在，受体蛋白结合和细胞活性的方法，以及使用这些抗体来检测阻断形成或活性的化合物 的ADDLs，以及鉴定这些化合物的方法。 本发明还提供使用ADDL特异性抗体调节ADDL形成和/或活性的方法，特别是在治疗学习和/或记忆障碍方面。

公开(公告)号：US08962677B2

公开(公告)日：2015-02-24

申请号：US11777266

申请日：2007-07-12

申请人： Grant A. Krafft ,  Todd Pray ,  William F. Goure

发明人： Grant A. Krafft ,  Todd Pray ,  William F. Goure

IPC分类号： A61K31/381 ,  A61K31/00 ,  A61K31/34 ,  A61K31/415

CPC分类号： A61K31/00 ,  A61K31/34 ,  A61K31/381 ,  A61K31/415

摘要： Disclosed are methods of enhancing cognitive impairment in a patient wherein the cognitive impairment is due to ADDL neurotoxicity. The methods employ non-peptidic compounds having a molecular weight of less than 1000 and which can antagonize against formation of neurotoxic ADDLs from Aβ1-42 monomers.

摘要翻译： 公开了增强认知障碍的方法，其中认知障碍是由于ADDL神经毒性引起的。 该方法采用分子量小于1000的非肽类化合物，可以拮抗Aβ42-42单体形成神经毒性ADDLs。

公开(公告)号：US20110098309A1

公开(公告)日：2011-04-28

申请号：US12668174

申请日：2008-07-11

申请人： Gary Charles Look ,  Lauri Schultz ,  Alexandre Mikhaylovich Polozov ,  Nikhil Bhagat ,  Jian Wang ,  David E. Zembower ,  William F. Goure ,  Todd Pray ,  Grant A. Krafft

发明人： Gary Charles Look ,  Lauri Schultz ,  Alexandre Mikhaylovich Polozov ,  Nikhil Bhagat ,  Jian Wang ,  David E. Zembower ,  William F. Goure ,  Todd Pray ,  Grant A. Krafft

IPC分类号： A61K31/4965 ,  C12N5/071 ,  A61K31/16 ,  A61K31/343 ,  A61K31/341 ,  A61K31/381 ,  A61K31/40 ,  C07C233/00 ,  C07D333/56 ,  C07D333/22 ,  C07D207/30 ,  C07D241/04 ,  C07D307/02 ,  A61P25/28

CPC分类号： A61K9/02 ,  A61K9/0019 ,  A61K9/0075 ,  A61K9/0095 ,  A61K9/10 ,  A61K9/146 ,  A61K9/2054 ,  A61K9/2059 ,  A61K31/381 ,  A61K31/41 ,  A61K31/415 ,  C12N5/0619 ,  C12N2501/999

摘要： Disclosed are methods of inhibiting, regulating, and/or modulating the formation of soluble, globular, non-fibrillar, neurotoxic amyloid β1-42 oligomers from amyloid β1-42 monomers using acylhydrazide compounds. Also disclosed are methods of treating a patient suffering from diseases associated with the formation of soluble, globular, non-fibrillar, neurotoxic amyloid β1-42 oligomers using acylhydrazide compounds.

摘要翻译： 公开的是使用酰肼化合物来抑制，调节和/或调节来自淀粉样蛋白和1-42单体的可溶性，球状，非纤维状，神经毒性淀粉样蛋白和β-葡聚糖1-42寡聚体的形成的方法。 还公开了治疗患有与使用酰肼化合物形成可溶性，球状，非纤维状，神经毒性淀粉样蛋白和β-葡聚糖1-42寡聚物相关的疾病的患者的方法。

公开(公告)号：US5843634A

公开(公告)日：1998-12-01

申请号：US657392

申请日：1996-06-04

申请人： Elaine M Brate ,  Catherine A. Brennan ,  Dominique P. Bridon ,  Keeve D. Jaffe ,  Grant A. Krafft ,  Wlodzimierz Mandecki ,  Steven C. March ,  John C. Russell ,  Vincent T. Yue

发明人： Elaine M Brate ,  Catherine A. Brennan ,  Dominique P. Bridon ,  Keeve D. Jaffe ,  Grant A. Krafft ,  Wlodzimierz Mandecki ,  Steven C. March ,  John C. Russell ,  Vincent T. Yue

IPC分类号： G01N33/566 ,  C07K14/59 ,  C12N9/00 ,  C12N9/16 ,  C12N15/09 ,  C12N15/55 ,  C12Q1/00 ,  C12Q1/42 ,  C12R1/19 ,  C07K19/00 ,  C12Q1/44

CPC分类号： C07K14/59 ,  C12N9/16 ,  C12Q1/42 ,  C07K2319/40

摘要： This invention relates to genetically engineered enzymes, their ligand conjugates, their manufacture, and their use in qualitative or quantitative assays. A hybrid enzyme, such as an AP-epitope, has a foreign amino acid moiety (an epitope) inserted near the active site of the starting AP enzyme. The foreign amino acid moiety binds with an analyte, and, as a consequence of this binding, the enzymatic activity of the hybrid enzyme, AP-epitope, is modified. The changes in the enzymatic activity are dependent upon the presence, or the amount, of the analyte. In another embodiment, the hybrid enzyme consists of a cysteine introduced near the active site of an AP to give a hybrid enzyme. The cysteine on the hybrid enzyme serves as a point of conjugation of a ligand, such as theophylline, ferritin, thyroxine, or digoxigenin, to form the hybrid enzyme-ligand conjugate. The ligand binds with an antibody, an analyte or a binding molecule to an analyte and as a result of this binding, the enzymatic activity of the hybrid enzyme-ligand conjugate is modified or modulated.

摘要翻译： 本发明涉及基因工程改造的酶，其配体缀合物，其制备及其在定性或定量测定中的用途。 诸如AP-表位的杂交酶在起始AP酶的活性位点附近插入外源氨基酸部分（表位）。 外来氨基酸部分与分析物结合，并且作为该结合的结果，修饰了杂合酶AP-表位的酶活性。 酶活性的变化取决于分析物的存在或数量。 在另一个实施方案中，杂交酶由在AP的活性位点附近引入的半胱氨酸组成以产生杂交酶。 杂交酶上的半胱氨酸用作配体如茶碱，铁蛋白，甲状腺素或地高辛的缀合点，以形成杂交酶 - 配体缀合物。 配体与分析物结合抗体，分析物或结合分子，作为该结合的结果，修饰或调节杂交酶 - 配体结合物的酶活性。